破解白血病的“上海方案”

　　

专访中国工程院院士、上海血液学研究所所长陈赛娟

在恶性肿瘤方面，白血病目前的发病率男性和女性分别占到第七和第九位，死亡率大约分别位居第六和第八位。年龄方面，白血病是儿童和青少年中排名第一的恶性肿瘤，尤其是儿童白血病，即民间常说的“血癌”，并非是某“一种”疾病，而是指“一类”造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。打个比方说，“白血病”就像一个大橱柜，有许多个上了锁的抽屉，每一个抽屉都代表一种类型的白血病。

迄今为止，能打开这些“抽屉”的钥匙少之又少，而中国工程院院士、上海血液学研究所所长陈赛娟教授，是掌握了其中一把“金钥匙”的人。

2012年7月，陈赛娟在IUBMB Life杂志上撰文指出，“协同靶向治疗”是应对急性早幼粒细胞白血病的有效手段之一。

《瞭望东方周刊》专访陈赛娟时，记者提出能否对白血病分类的知识进行一些普及，陈赛娟院士起初有点“不知从何说起”的犹豫—对于非专业人士而言，在日常生活中只知道白血病极其凶险，而实际上它是一个非常复杂、尚需不断探索的领域。

陈赛娟说，白血病的类型较为庞杂，一般人对此并不了解，她曾经接到来电或来信—你说的白血病可以治愈，怎么我的白血病不能治愈？

“以前的科普主要介绍白血病的共性，现在看来不够。因为大家越来越关心健康问题，要让非医学专业的人也能明白白血病，必须要做白血病分类的科普。”她说。

庞大的白血病家族

白血病家族庞大，类型众多。对于医生来说，首先需要搞清楚的是病人罹患的白血病属于哪一类型，因为不同的钥匙开不同的锁。

陈赛娟介绍说，白血病大致可分为急性和慢性。慢性白血病，一般包括慢性粒细胞性白血病和慢性淋巴细胞白血病两种。

急性的类型则复杂得多，大致分成两大类：急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病。但急性淋巴细胞白血病再要分成三种亚型，根据形态有L1型、L2型和L3型。急性髓细胞白血病主要的亚型则有从M0型到M7型的8种。

这还不够全面，因为就每一种亚型而言，其分子水平还有不均一性，因而还有更细的分类。

从M0型到M7型，是根据髓细胞的分化程度及其不同系列命名的。“比如说M0型，它的髓细胞几乎是不分化的，比较原始型的，叫M0型，M1型是稍微有一点分化的。” 

M3型又称为急性早幼粒细胞白血病（APL），其髓细胞分化阻断在早幼粒细胞阶段，大多数APL患者有一种特异的染色体异常，即15号与17号染色体交互易位。陈赛娟曾在国际上首先发现了APL的变异型染色体易位—11号和17号染色体交互易位。她和同事一起，独立克隆出这两种染色体易位受累的PML-RARα和PLZF-RARα基因（注：受累基因就是与某种或某类疾病或遗传病相关的基因），为阐明APL的发病原理和治疗机理作出了贡献。

白血病的分类除了与髓细胞的分化阶段有关外，还与细胞分化的系列有关，如单核细胞白血病为M5型，红白血病为M6。

儿童比成人治愈率高

说到急性淋巴细胞白血病，陈赛娟介绍说，儿童的白血病是以急性淋巴细胞白血病为主的，成人则以髓细胞白血病为主要类型。

儿童所患的急性淋巴细胞白血病，目前治愈率可以达到80%以上，假如儿童患有急性髓细胞白血病，治疗效果就明显较差。

儿童急性淋巴细胞白血病首先使用化疗，“效果很好。”如果疗效不理想，就要考虑造血干细胞移植，“这样有可能获得生存机会。”

造血干细胞移植后机体会产生组织排异，用陈赛娟的话说，是“患者在接受了异体造血干细胞后，体内有免疫排斥反应，而且主要是移植物中的细胞对宿主细胞或组织的排斥”，所以常需要长期服用免疫抑制剂。

然而这又可能使得机体抵抗力下降，从而造成致命的感染或发生肿瘤。“有不少的病人虽然造血干细胞移植成功了，但最后因感染而致命。”陈赛娟说。

“上海方案”

无论儿童还是成人，假如患有急性早幼粒细胞白血病（APL），目前已经有非常好的治疗效果。“可以不用造血干细胞移植，5年的无病生存期可达到90%以上。而且治愈后，生活质量比造血干细胞移植好得多。”

陈赛娟说，患了APL的病人，首选“协同靶向治疗”。“这种方法使患者生活质量非常好，无需服用免疫抑制剂，能够像健康人一样生活和工作。”

协同靶向治疗的方法用全反式维甲酸和三氧化二砷，前者是维生素A的衍生物，没有化疗的副作用，后者就是人们常说的“砒霜”。

上世纪70年代以前，APL的治疗方法主要是用化疗，这种病死亡率较高，5年的无病生存期，国外报道在30%左右，国内由于缺乏有效的支持疗法，只能达到10%左右。

单纯用化疗问题不小。陈赛娟介绍说，这种白血病的细胞里有一些促凝物质，往往一经化疗，细胞溶解就会释放促凝物质，可能引起弥漫性血管内凝血，继而发生出血。一旦出血发生在颅脑，就会危及生命。

上世纪80年代开始，陈赛娟所在的上海血液学研究所开始用全反式维甲酸。“单单用这个药，它的完全缓解率就可以达到80%到85%。”所谓缓解率，就是患者用药后骨髓中原始细胞下降低于5%，疾病缓解。

应用全反式维甲酸治疗APL，完全缓解率显著增高，而且没有化疗的副作用。但是也有一个问题，复发率较高，常在一两年内复发。陈赛娟说，为了解决复发问题，一般同时应用化疗。 

全国多中心临床研究表明，全反式维甲酸加上化疗，不仅增加了治愈率，也降低了复发率，但仍有40%-50%的病人会复发。因此在90年代，他们与哈尔滨医科大学合作，发现对维甲酸和/或化疗耐药的APL复发的病人应用三氧化二砷的话，完全缓解率可达90%以上。

陈赛娟说，全反式维甲酸和砷剂使致癌靶蛋白PML-RARa发生降解，并发挥协同作用，是联合靶向治疗产生效果的基础，这使APL成为第一个可被治愈的急性髓细胞白血病亚型。“通过对85例APL初发病人联合用药随访7年的研究，表明5年无病生存率达到90%以上。”

陈赛娟解释说，“治愈”的标准是指5年无病生存率，即停止治疗后5年以上不复发。

陈赛娟团队的工作在国际上产生了很大影响，美国血液界称之为“上海方案”。

血液界最前沿的杂志《血液》（Blood）高度赞扬该团队，主编来信称：“这种对大多数病人而言原为快速致死的疾病变为可治愈，这几乎完全归功于你们小组的工作。” 

陈赛娟领衔的上海血液学研究所首创的“上海方案”，现已广泛应用于世界多个血液/肿瘤学中心，奠定了该所的国际领先地位。这对于最终攻克白血病乃至实体瘤具有重要的指导意义。

但问题是，这个治疗方案当中，化疗不仅对肿瘤细胞有杀伤作用，也会“误伤”正常细胞。以后，是否可以去除化疗呢？

陈赛娟介绍说，最近《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）发表了一篇文章，是一个随机对照的临床试验，发现在危险度较低的病人当中，不用化疗可以获得同样的效果。文章发表时，该杂志同时发表了特别邀请她和陈竺教授写的社论，专门对这篇文章进行了评论。

这把“金钥匙”能否打开其他锁

陈赛娟目前考虑的，是如何把APL的协同靶向治疗思路拓展到其他类型的白血病，换句话说，用目前制造这把金钥匙的原理，打造出更多的钥匙，以便打开更多类型的白血病抽屉。

“针对另外一种白血病，即M2型中的M2b，我们正研究用各种治疗的方法来联合靶向治疗。”陈赛娟说。

另外，对于慢性粒细胞性白血病，他们也正在寻找可能治愈的治疗方法。

目前慢性粒细胞性白血病的治疗方法主要是用“格列卫”，“单单用这个药，5年的无病生存率要接近90%。”不过，陈赛娟说，“该药不能治愈疾病，需要长期使用，且费用相当高，一般每年要三四十万元人民币，长期使用还会产生耐药性。”

她告诉本刊记者，临床前实验研究以及初步的临床试验已经发现，砷剂和格列卫联合运用，也有可能特异性地降解这种白血病由于染色体易位形成的致癌蛋白。“我们正在进行全国多中心临床研究，期望达到根除白血病克隆的目的。”

陈赛娟还介绍说，在国家科技部和卫生部的支持下，上海血液学研究所领衔的“863”和“重大新药创制”项目，进行了全国范围的高三尖杉酯碱为基础的治疗急性髓细胞白血病的多中心III期临床试验，并收获重大成果。这一多中心合作的研究成果已经被国际顶级杂志《柳叶刀 肿瘤》（Lancet Oncology）发表，结果表明以三尖杉为基础的治疗方案的效果优于国际标准的化疗方案。中国传统中药高三尖杉酯碱不仅显示了治疗白血病的独特疗效，而且价廉物美， 走出了一条适合中国卫生经济学发展的治疗白血病的道路。

同期进行的另一项口服砷剂（硫化砷）和静脉砷剂（三氧化二砷）随机对照多中心临床研究，也将在国际著名杂志《临床肿瘤杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表。陈赛娟说：“这是全国血液界的同道们精诚合作的结果，向世界展示了适合发展中国家的白血病治疗的路线图。”

白血病的发病率与地域有关

在恶性肿瘤家族，白血病的凶险性较高，发病率和死亡率都很高。

据陈赛娟介绍，在恶性肿瘤方面，白血病目前的发病率，男性和女性分别占到第七和第九位，死亡率大约分别位居第六和第八位。年龄方面，白血病是儿童和青少年中排名第一的恶性肿瘤，尤其是儿童。

和过去相比，现在白血病的发病率是增加了还是降低了？

陈赛娟认为，还没有确切的流行病学资料。但是根据统计，白血病的发病率跟地区有一点关系。比如，欧洲、北美发病率高，而非洲的发病率是最低的，亚洲居中。

此外，比较贫困的、欠发达的地区，其白血病发病率比发达地区更低。

陈赛娟说，从流行病学调查看，很多肿瘤与病毒的感染有关。欠发达地区的人，可能对病毒的免疫力更强。“不过这个说法只是推测，还需要大型的流行病学调研，需要严格地对照，才能有肯定的结论。”

致病因素尚未特别明确

环境污染可能也与白血病发生有关。对于装修污染是否与白血病有关，陈赛娟的回答是肯定的，比如装修材料中含有的二甲苯等，都可能致病。然而，白血病的致病因素可能还与放射等有关。

“白血病家族性的遗传很少，基本上都不遗传。”她还补充说，95%以上的恶性肿瘤都是后天发生的，跟遗传没有关系。

目前而言，白血病还没有特别的预防之道。

陈赛娟说，白血病和其他恶性肿瘤不同，有的肿瘤可以早期诊断，但白血病一发现就晚了。“早期诊断不出来，因为造血系统是循环的。”

但她也强调，需要增强机体的抵抗力，注意劳逸结合。要远离致癌的化学或物理因素。现在装修材料有了严格的国家标准，要用达标产品。