Cell揭示影响大脑发育的重要激素

　　

生物通报道  来自哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员发现，骨骼通过骨源性的激素骨钙素（osteocalcin），对于成年小鼠出生前大脑发育以及诸如学习、记忆、焦虑和抑郁等认知功能产生了强有力的影响。来自于这一小鼠研究的结果有可能促成预防和治疗神经系统疾病的新方法。相关研究发表在9月26日的《细胞》（Cell）杂志上。

“大脑通常被视作是一个可影响身体其他器官及部位的器官，但却很少有人将它视为是一个接受来自其他地方，尤其是来自骨骼的信号的接收器，”研究的领导者、哥伦比亚大学遗传学与发育系主任Gerard Karsenty博士说。

“在早先的研究中，我们证实大脑是骨量增长的一个强大的抑制者。这一效应如此强大，让我们不禁提出了一个疑问，‘是否有骨信号回到大脑来限制这一负面影响？’‘如果是这样的话，那么它利用了什么信号并且这些信号是如何发挥作用的？’”

Karsenty实验室近期发现了一种由成骨细胞分泌的激素：骨钙素。他怀疑这一激素有可能参与了这一从骨向脑发送的信号。早先的研究已经证实，骨钙素影响了如能量消耗、葡萄糖平衡和男性生育多种过程。“由于大多数的激素影响了广泛的生理过程，因此假设骨钙素的内分泌功能比已知的更加广泛，是合理的，”他说。

为了确定骨钙素是否确实在大脑中发挥了作用，Karsenty和他的研究小组通过遗传工程构建出了无法生成骨钙素的“无骨钙素”小鼠并对其进行了研究。利用这些小鼠，他们明确证实了骨钙素能够跨越血脑屏障；结合到脑干、中脑和海马（负责学习和记忆的大脑区域）中的神经元上；促进了神经元生成；提高了几种神经递质，包括5-羟色胺、多巴胺和儿茶酚胺的合成。他们还发现无骨钙素小鼠的海马异常的小。

随后研究人员猜测，神经递质合成的改变应该改变了动物的行为。在一系列的行为测试中，他们证实无骨钙素小鼠相比正常小鼠焦虑及抑郁样行为增加，学习及记忆受损。

这些改变与在老龄化人群中看到的改变相似。Karsenty博士说：“随着衰老，我们的骨量减少，骨钙素的生成有可能也是如此。我们现正针对这一点展开研究。不难想象，提高骨钙素水平或是刺激骨钙素受体的治疗，可能有助于对抗衰老及阿尔茨海默氏症等衰老相关疾病对认知的影响。”

Karsenty博士说：“当将骨钙素注入到成年无骨钙素小鼠体内时，它们的焦虑和抑郁减轻，但注入骨钙素不会影响学习和记忆或是海马的大小。这令人感到困惑，因此我们做了另外一个实验：在出生后敲除骨钙素。这些小鼠显示焦虑和抑郁，但记忆和海马结构却正常。两项试验的结果表明了，骨钙素一定在发育过程中发挥了作用。”这促使他们开展了第二部分的研究。

在随后的实验中，研究人员证实骨钙素通过胎盘从母亲处进入胎儿体内，这一母源骨钙素库是海马形成和建立记忆的必要条件。最后，他们证实，对妊娠期间的无骨钙素雌鼠一天一次注射骨钙素，可以防止它们的后代出现行为异常。

“这一研究结果可以解释从孩子身上观察到的一些效应，正如无骨钙素小鼠一样，一些营养不良的母亲生出的孩子具有极高频率形成代谢和精神疾病。营养不良降低了骨细胞的活性，因此营养不良母亲的骨量低，影响了骨钙素生出。这对于当今的发展中国家具有一点的临床意义，在这些国家母亲营养不良仍然常见，”Karsenty说。

但他也指出，与骨钙素相关的治疗仍然离我们有数年之遥。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Maternal and Offspring Pools of Osteocalcin Influence Brain Development and Functions
 
The powerful regulation of bone mass exerted by the brain suggests the existence of bone-derived signals modulating this regulation or other functions of the brain. We show here that the osteoblast-derived hormone osteocalcin crosses the blood-brain barrier, binds to neurons of the brainstem, midbrain, and hippocampus, enhances the synthesis of monoamine neurotransmitters, inhibits GABA synthesis, prevents anxiety and depression, and favors learning and memory independently of its metabolic functions. In addition to these postnatal functions, maternal osteocalcin crosses the placenta during pregnancy and prevents neuronal apoptosis before embryos synthesize this hormone. As a result, the severity of the neuroanatomical defects and learning and memory deficits of Osteocalcin/ mice is determined by the maternal genotype, and delivering osteocalcin to pregnant Osteocalcin/ mothers rescues these abnormalities in their Osteocalcin/ progeny. This study reveals that the skeleton via osteocalcin influences cognition and contributes to the maternal influence on fetal brain development.