中南大学JBC阿尔茨海默氏症研究新成果

　　

生物通报道  来自中南大学湘雅医学院、美国Cleveland诊所的研究人员在新研究中证实，升高神经元中的reticulon 3的表达可导致β-分泌酶BACE1轴突输送减少。这一研究发现发表在9月4日的《生物化学杂志》（JBC）上。

中南大学湘雅医学院医学遗传学国家重点实验室主任张灼华（Zhuohua Zhang）和Cleveland诊所的严奇强（Riqiang Yan）博士为这篇论文的共同通讯作者。张灼华教授主要从事中枢神经系统的分子与细胞生物学、神经退行性疾病的基因功能研究，曾在Cell、Nature、Nature Cell Biology等国际著名杂志上发表30多篇学术论文。

阿尔茨海默氏症（AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，是造成老年痴呆的最主要病因之一。患者临床表现为认知功能障碍、记忆力衰退、人格异常等。AD的主要病理学特征为病人大脑内形成致密淀粉样蛋白斑块，以及过度磷酸化微管相关蛋白tau导致的神经纤维丝缠结，同时会伴有神经元丢失和功能异常。阿尔茨海默氏症患者患病周期可长达数十年。目前并无有效的治愈手段。随着我国人口的老龄化加剧，研究这类疾病的机理并找出相应的治疗手段是科学家一直努力的方向。

当前对于阿尔茨海默氏症的基本病因仍未获得完全的了解，但大量的数据证实它与β-淀粉样蛋白（Aβ）的生成和累积导致对神经细胞的毒性损害有关。β-淀粉样蛋白是通过几种酶的活性而形成，其中一种称作淀粉蛋白前体β位分解酶1（BACE1）的酶分解淀粉前体前体蛋白（APP）而导致了β-淀粉样蛋白产生。大部分的阿尔茨海默氏症患者均有BACE1水平增高，转而导致了更多的脑损害β-淀粉样蛋白。

由于APP主要是由神经元表达，而Aβ斑块聚集在大脑中与轴索末端释放Aβ高度相关。在这篇文章中，研究人员调查了BACE1的定位。研究人员发现BACE1不仅富集于晚高尔基体（late Golgi）、反面高尔基网络(trans Golgi network，TGN)和早期胞内体中，还存在于轴突和树突中。

BACE1与突触前囊泡标记物突触囊泡蛋白（synaptophysin）共定位，表明BACE1存在于突触之中。由于突触过度释放Aβ导致淀粉样蛋白沉积物增多，研究人员进一步探讨了突触中的BACE1是否受到reticulon 3 (RTN3)的调控。在以往的研究中RTN3被确定为是BACE1的一个负调控因子。他们发现，RTN3不仅定位于内质网（ER）还定位在检测不到ER形成蛋白的神经炎性区域，表明RTN3在神经元中还发挥了其他的功能。

研究人员证实，在培养神经元中共表达RTN3和BACE1会减少BACE1与突触囊泡蛋白共定位，这一效应与轴突中的BACE1响应RTN3过表达而减少顺向转运有关。

新研究结果表明RTN3水平改变可以影响BACE1的轴突运输，并证实抑制BACE1的轴突运输是减少轴索末端BACE1及淀粉样蛋白沉积物一种可行的策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Expand+Journal of Biological Chemistrywww.jbc.orgFirst Published on September 4, 2013, doi: 10.1074/jbc.M113.480079 jbc.M113.480079.
Increased expression of reticulon 3 in neurons leads to reduced axonal transport of β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1

BACE1 is the sole enzyme responsible for cleaving amyloid precursor protein (APP) at the β-secretase site and this cleavage initiates the generation of β-amyloid peptide (Aβ). Because APP is predominantly expressed by neurons and deposition of Aβ aggregates in human brains is highly correlated with the Aβ released at axonal terminals, we focused our investigation of BACE1 localization to the neuritic region. We show that BACE1 was not only enriched in the late Golgi, trans-Golgi network and early endosomes, but also in both axons and dendrites. BACE1 was co-localized with the pre-synaptic vesicle marker synaptophysin, indicating the presence of BACE1 in synapses. Since the excessive release of Aβ from synapses is attributable to an increase in amyloid deposition……