浙江大学JBC揭示蛋白质调控新机制

　　

生物通报道  来自浙江大学生命科学学院生物化学研究所的研究人员，揭示了天蓝色链霉菌（Streptomyces coelicolor）中ECFσ因子通过蛋白降解途径调控其在细胞内水平，以及次级代谢产物作为σ因子的调控因子通过正反馈调控模式调节次级代谢过程的机制，从而深刻阐述了σ因子蛋白稳定性与细胞分化的相互调控关系。相关研究论文发表在9月6日的《生物化学杂志》（JBC）。

论文的通讯作者是浙江大学求是特聘学者，浙江大学生物化学研究所所长李永泉（Yong-Quan Li）教授。李教授的主要研究方向包括：微生物合成生物学与微生物制药；以及生物制药，已发表SCI论文50余篇。毛旭明（Xu-Ming Mao）第一作者是这篇论文的第一作者。

天蓝色链霉菌属于革兰氏阳性细菌，是生成三分之二用于医药的天然抗生素以及共9000余种具生物活性物质的链霉菌大家族中的一员。由于具有复杂的形态发育和生理分化过程，同时能产生丰富的次生代谢产物，其基因组已于2002年测序完成。链霉菌作为一种典型的土壤细菌，在生长和生理代谢中常常需要面对不同的生长环境和生存压力，长期进化形成了一套完整的形态分化和代谢调控机制。

σ因子是一类起始基因转录过程的调节因子，从结构上可分为σ70和σ54，从功能上则可分为管家σ因子和不同类型的可变σ因子。研究人员已对σ因子开展了广泛的研究，证实它们可选择性地招募RNA聚合酶核心酶控制它们的调节元件基因表达，促进快速响应及适应环境压力。

同时为了满足细菌的生理学需要，ECFσ因子的胞内蛋白质水平和转录调控活性也在等多个水平受到精细地调控，其中涉及转录、翻译、抗σ因子的拮抗和蛋白质降解。大多数的ECFσ因子基因表达都可由一些胞外环境信号快速诱导，并频繁进行自调节从而能够快速抵制损伤。

在以往的研究中，李永泉课题组证实天蓝色链霉菌中缺失ECFσ因子 SigT或它的抗σ因子RstA可导致在氮有限的培养基上蓝色素放线紫红素（Act）生成减少。此外，他们还发现RstA在SigT的自调节中发挥积极作用。同时，尽管sigT和rstA的位置彼此接近，但它们却并没有同转录。这是sigT不同于其他典型ECFσ因子的显著特征。而在营养丰富的培养基上，△sigT和△rstA突变体显示形态发育和次级代谢加速。通过这一不同寻常的现象，研究人员发现了sigT蛋白在△rstA突变体中消失。而从前一直未有报道表明RstA对于SigT的潜在独特调控机制。

在这篇新文章中，研究人员提供了更进一步的证据证实RstA是SigT蛋白质稳定的必要条件，RstA降解可以一种双重正反馈调节模式导致ClpP/SsrA信号依赖性的SigT降解。研究人员还提出，次级代谢产物有可能充当了适时和不可逆的细胞分化进程中SigT降解的调控因子。这一新机制使得研究人员加深了对于细胞元件协同作用维持转录调控因子适当蛋白质水平，以实现正常细胞发育和环境适应机制的认识。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Dual Positive Feedback Regulation of Protein Degradation of an ECF (extra-cytoplasmic function) Sigma Factor for Cell Differentiation in Streptomyces coelicolor

Here we report that in Streptomyces coelicolor, the protein stability of an ECF sigma factor SigT, which is involved in the negative regulation of cell differentiation, was completely dependent on its cognate anti-sigma factor RstA. The degradation of RstA caused a ClpP/SsrA dependent degradation of SigT during cell differentiation. This was consistent with the delayed morphological development or secondary metabolism in the ΔclpP background after rstA deletion or sigT overexpression. Meanwhile, SigT negatively regulated clpP/ssrA expression by directly binding to the clpP promoter (clpPp). The SigT-clpPp interaction could be disrupted by secondary metabolites……