973首席科学家Cancer Res研发新型抗癌抗体

　　

生物通报道 来自第二军医大学的研究人员成功研发出了一种新型双特异性抗体，证实它可以通过全面阻断ErbB2异源二聚化来克服曲妥珠单抗（trastuzumab）耐药。研究结果发表在9月17日的《癌症研究》（Cancer Research）杂志上。

论文的通讯作者是第二军医大学肿瘤研究所所长、国家973计划首席科学家郭亚军（Yajun Guo）教授。其主要研究方向为抗体制药工程，包括新靶点发现、抗体人源化和新型全人源抗体、细胞工程等。在包括Science、Nature Medicine等学术期刊上发表百余篇论文。曾获得2009年获国家发明专利金奖，2011年获国家技术发明二等奖，2011年获国家科技进步二等奖，2011年获上海市技术发明一等奖等奖励。

人类表皮生长因子受体2（HER2）属于表皮生长因子受体，是一个由原癌基因ErbB2编码的具有受体络氨酸激酶（RTK）活性的跨膜糖蛋白。曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀）是一种抗ErbB2人源化单克隆抗体，能特异性作用于ErbB2高表达的乳腺癌细胞。1998年，曲妥珠单抗获得美国食品及药物管理局（FDA）批准上市，用于治疗ErbB2阳性乳腺癌治疗。尽管曲妥珠单抗对于乳腺癌显示出显著的临床疗效，但大部分患者在经过1年的曲妥珠单抗治疗后，会对其产生耐药性。ErbB2与其他的ErbBs发生异源二聚化触发细胞增殖信号，有可能是导致曲妥珠单抗耐药的一个重要原因。

帕妥珠单抗(Pertuzumab)是另一种ErbB2特异性人员抗体，其结合到不同于曲妥珠单抗的表位。在这篇文章中，研究人员利用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗制造出了一种双特异性抗ErbB2抗体，将之命名为TPL。TPL保留了两种亲本抗体的全部结合活性，并显示出与常规IgG分子相似的药物代谢动力学特性。出于意外的是，研究人员发现TPL具有优于两种亲本单抗组合的，极好的ErbB2异源二聚化阻断活性，其有可能是通过位阻和/或诱导ErbB2构象变化实现这一效应的。

进一步的研究数据表明，在曲妥珠单抗耐药的乳腺癌细胞系中TPL有力地破坏了ErbB2信号。研究人员还证实在体内外实验中TPL均相比于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合，更为有效地抑制了曲妥珠单抗耐药乳腺癌细胞系的生长。在负瘤裸鼠体内TPL治疗清除了已形成的曲妥珠单抗耐药肿瘤。

这些研究结果表明，曲妥珠单抗耐药的乳腺肿瘤仍然依赖ErbB2信号，全面阻断ErbB2异源二聚化有可能是一条有效的治疗途径。TPL独特的抗曲妥珠单抗耐药特性则表明了它是一种有前景的临床疗法。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Bispecific antibody to ErbB2 overcomes trastuzumab resistance through comprehensive blockade of ErbB2 heterodimerization

The anti-ErbB2 antibody trastuzumab has shown significant clinical benefits in metastatic breast cancer. However, resistance to trastuzumab is common. Heterodimerization between ErbB2 and other ErbBs may redundantly trigger cell proliferation signals and confer trastuzumab resistance. Here we developed a bispecific anti-ErbB2 antibody using trastuzumab and pertuzumab, another ErbB2-specific humanized antibody that binds to a distinct epitope from trastuzumab. This bispecific antibody, denoted as TPL, retained the full binding activities of both parental antibodies and exhibited pharmacokinetic properties similar to those of a conventional IgG molecule……