胡红雨课题组JBC解析蛋白调控机制

　　

生物通报道  来自中科院上海生命科学研究院的研究人员，在新研究中证实NUB1L蛋白通过P97UFD1/NPL4复合物促进了将NEDD8运送到蛋白酶体进行降解。这一研究发现在线发表在9月9日的《生物化学杂志》（JBC）上。

领导这一研究的是中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的胡红雨（Hong-Yu Hu）研究员，其主要研究方向为蛋白质错误折叠和降解作用。

NEDD8是一种泛素（Ub）样蛋白，其与泛素具有大约60%的一致性及80%的同源性。与泛素相似，成熟的NEDD8可通过称之为NEDD化修饰(neddylation)的类泛素化修饰过程，特异性地与底物蛋白相结合。

cullin家族蛋白是最明确确定特征的NEDD8靶标。CRLs构成最大的E3泛素连接酶亚家族，而Cullins是组成CRLs的骨架蛋白。cullins 的NEDD化修饰会通过引导构象改变并抑制CRLs与抑制子CAND1结合而促进CRLs的活性。通过控制大量关键调控因子的转换（turnover），CRLs在细胞周期进程、细胞信号传导、转录等许多的生物学过程中起重要作用。

与泛素化作用相似，蛋白质的NEDD化修饰也可以通过NEDD8的异肽酶逆转，这一过程称之为去NEDD化修饰(deneddylation)。除了去NEDD化修饰，NEDD8和NEDD化修饰的底物蛋白质水平也可通过一些细胞因子进行负调控。有研究证实，NUB1L和它的剪接异构体NUB1可通过蛋白酶体降解来调节NEDD8蛋白及其NEDD化修饰的水平，但目前对于其潜在分子机制仍不清楚。

在这篇文章中，研究人员报告称证实NUB1L通过特异性识别NEDD8和P97/VCP，下调了NEDD8的蛋白水平和NEDD化修饰水平。NUB1L在NEDD8的重要残基Asn51上与NEDD8发生了直接互作，并在P97/VCP的正电荷VCP结合模体上与P97/VCP发生了互作。通过连接P97-UFD1-NPL4复合物（P97UFD1/NPL4机器），NUB1L促进了将NEDD8运送至蛋白酶体进行降解。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

NEDD8 ultimate buster-1 long (NUB1L) protein promotes transfer of NEDD8 to proteasome for degradation through the P97UFD1/NPL4 complex

The NEDD8 protein and neddylation levels in cells are modulated by NUB1L or NUB1 through proteasomal degradation, but the underlying molecular mechanism is not well understood. Here, we report that NUB1L down-regulated the protein levels of NEDD8 and neddylation through specifically recognizing NEDD8 and P97/VCP. NUB1L directly interacted with NEDD8, but not with ubiquitin, on the key residue Asn51 of NEDD8, and with P97/VCP on its positively charged VCP-binding motif. In coordination with the P97-UFD1-NPL4 complex (P97UFD1/NPL4), NUB1L promotes transfer of NEDD8 to proteasome for degradation. This mechanism is also exemplified by the canonical neddylation of cullin 1 for SCF ubiquitin E3 ligases that is exquisitely regulated by the turnover of NEDD8.

作者简介：

胡红雨

1987年毕业于复旦大学生物系，1990年复旦大学化学系硕士学位，1993年获中科院上海生化所博士学位。1993-1994年任中科院上海生化所助研，1994-1996年在香港科技大学生化系做博士后研究。1996-2000年任中科院上海生化所副研究员，2000年6-12月在美国康涅狄格大学医学中心NMR结构生物学实验室做访问学者。2001年起任中科院上海生化与细胞所研究员。2002年10月-2003年4月香港科技大学生化系访问学者。2004年9月-12月美国Scripps研究所分子与实验医学系访问学者。2005年起，国际刊物Protein & Peptide Letters和 Acta Biochem. Biophys. Sinica编委。

研究方向：蛋白质错误折叠和降解作用

研究工作：

课题组将结合生物化学、分子生物学、结构生物学和细胞生物学的原理和方法研究蛋白质的错误折叠和降解的分子机制及与神经退行性疾病发生的联系。将以神经退行性疾病相关的蛋白质为对象，研究蛋白质的错误折叠、积聚和包涵体形成，分子伴侣和辅伴侣的作用，以及细胞内蛋白质的降解过程。课题组重点关注的科学问题是：蛋白质为什么会发生错误折叠和积聚; 蛋白质错误折叠和积聚有什么细胞效应; 以及细胞是如何清除蛋白质积聚物或包涵体的。我们目前感兴趣的三个主要研究方向：(1) 淀粉样蛋白质的结构转换、积聚和包涵体的形成以及分子识别的机制，抑制蛋白质异常淀粉样积聚的化合物及抑制作用机理；(2) 泛素-蛋白酶体降解和分子伴侣途径中蛋白质相互作用的NMR结构基础及生物功能；(3) 神经退行性疾病相关的细胞内蛋白质质量控制。