第四军医大学Hepatology发表癌症新文章

　　

生物通报道  来自第四军医大学的研究人员证实，c-Myc介导microRNA-101表观遗传沉默导致了肝癌中多条信号通路异常调控。研究论文已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology（最新影响因子11.665）接受并在线发布。

第四军医大学的杨安钢(An-Gang Yang)教授和张瑞(Rui Zhang)博士是这篇论文的共同通讯作者。杨安钢教授是我国著名的免疫学专家，其主要从事肿瘤和病毒感染的分子免疫和靶向治疗研究。在国际SCI期刊发表文章80多篇。

近年随着肿瘤研究的深入，miRNA已经成为肿瘤生物治疗领域的一个新亮点，越来越引起研究人员的关注。miRNAs调控是一种与RNA干扰既相似又有本质区别的基因表达调控方式。miRNAs能抑制许多癌基因和抑瘤基因从而在肿瘤发生过程中起重要的作用。从miRNAs的转录、加工、成熟到作用于靶mRNAs的过程中，转录因子、miRNAs和靶基因之间组成错综复杂的调控网络。

癌基因c-Myc编码一个保守的、具有螺旋-环-螺旋及亮氨酸拉链结构的蛋白分子,它在多种癌组织中异常表达,与癌细胞的增殖、肿瘤血管生成及癌细胞转移等密切相关。作为转录调控因子,c-Myc能与其它辅调节因子如Max形成异源二聚体并调控上百种基因的表达。研究发现，c-Myc调控miRNA是c-Myc调控网络的重要组成部分，它能改变miRNA的表达谱，促进癌症发生。但目前对于其潜在机制仍知之甚少。

miR-101是近年来发现的一个重要肿瘤抑制miRNA，其具有双重的作用：促进细胞干细胞化和转移。通过抑制EZH2的表达，miR-101不仅可以控制肿瘤小的增殖，还可控制其转移和侵袭能力。研究证实，miR-101在一些胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和结肠癌中显著低表达，甚至在胰腺癌的转移灶中不表达。因此，miR-101表达量下降与肿瘤的生长与转移密切相关。

在这篇文章中研究人员报告称，证实c-Myc致癌转录因子与核心蛋白复合体PRC2(Polycomb repressive complex 2)的核心酶蛋白EZH2发生了物理互作。在人类肝癌中，抑癌miR-101以一种c-Myc介导的方式受到了PRC2复合物的表观遗传抑制。由于miR-101反过来可抑制PRC2的两个亚基：EZH2和EED的表达，由此生成了一个调控肝癌形成过程的双负反馈环。他们发现，恢复miR-101表达可通过抑制包括STMN1、JUNB和CXCR7在内的一群癌基因，抑制肝癌细胞的多种恶性表型，通过抑制PRC2激活可进一步提高内源性miR-101的表达。此外，研究人员还证实在肝癌样本中共表达c-Myc和EZH2与miR-101较低水平表达，以及肝癌患者不良预后密切相关。

这些研究结果表明，c-Myc与包含EZH2的PRC2复合物协同作用在肝癌形成过程中沉默了肿瘤抑制性的miRNAs，从而为人类肝癌提供了一些有前景的候选治疗靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

c-Myc-mediated epigenetic silencing of microRNA-101 contributes to dysregulation of multiple pathways in hepatocellular carcinoma

The MYC oncogene is overexpressed in hepatocellular carcinoma (HCC) and has been associated with widespread microRNA (miRNA) repression; however, the underlying mechanisms are largely unknown. Here, we report that the c-Myc oncogenic transcription factor physically interacts with EZH2, a core enzymatic unit of Polycomb Repressive Complexes 2 (PRC2). Furthermore, miR-101, an important tumor-suppressive miRNA in human hepatocarcinomas, is epigenetically repressed by PRC2 complex in a c-Myc-mediated manner. miR-101, in turn, inhibits the expression of two subunits of PRC2 (EZH2 and EED), thus creating a double-negative feedback loop that regulates the process of hepatocarcinogenesis……