复旦大学Stem Cell发现阻碍脑卒中后神经干细胞再生“元凶”

复旦大学医学神经生物学国家重点实验室、脑科学研究院教授赵冰樵带领研究团队首次发现，脑内一种名叫“caspase-3”的分子，一旦被激活，不仅在人的脑卒中发生初期起“细胞杀手”作用，而且在脑卒中的恢复期继续起破坏作用；研究团队还发现，药物可以抑制caspase-3的破坏作用，从而促进脑卒中后神经干细胞的再生。

　　

　　复旦大学医学神经生物学国家重点实验室、脑科学研究院赵冰樵教授带领其研究团队，经3年多艰苦攻关首次发现，脑内一种名叫“caspase-3”的分子，一旦被激活，不仅在人的脑卒中发生初期起“细胞杀手”的作用，而且在脑卒中的恢复期继续起“破坏作用” ；但更重要的是，该研究团队发现药物可以抑制caspase-3的破坏作用，从而促进脑卒中后神经干细胞的再生。目前该成果已刊登在最新一期的著名学术期刊《干细胞》（Stem Cells）杂志上，引起世界医学界关注。

　　脑卒中所造成的神经功能障碍,临床上至今尚无有效的治疗手段。近年来的研究发现，成年大脑中风后有神经再生的能力，人一旦中风，这些新生的神经干细胞会 “主动”迁移到脑损伤区的周边, 并“分化”为成熟的神经细胞后参与脑功能的修复工作。但是，脑损伤后，这些新生的神经干细胞的存活能力和形成成熟神经细胞的能力都非常有限, 而且把神经干细胞移植到脑内，其迁移、分化和整合到正常的神经元网络中也十分困难。因此，脑卒中后神经干细胞再生和分化机制研究，以及如何促进神经元的有效新生, 如何重塑脑中风后受损的神经功能一直是困扰脑中风研究领域的重大瓶颈问题。

　　赵冰樵研究团队从“Caspase-3在脑卒中后为何被激活？”这一命题入手，经3年多研究首次发现，原来被称为“细胞杀手”的caspase-3是脑内神经干细胞再生的重要抑制分子，也是一种关键的导致正常细胞死亡的执行因子。

    但是，赵冰樵研究团队在研究中意外发现，脑卒中虽然引起“caspase-3”在小鼠脑内神经干细胞中大量聚集，即便采用多种实验手段，这些caspase-3也并不执行让细胞凋亡的功能。那么caspase-3到底起什么作用呢? 后来他们的进一步研究证实，使用药物可以抑制caspase-3的活性，从而促进脑卒中后神经干细胞的再生 , 并可加快新生神经干细胞向成熟神经细胞即神经元的转化, 从而协助脑损伤后的功能修复，而神经元在修复过程中是起主导作用的一类神经细胞。

　　以往的研究仅证明抑制caspase-3的活性后，对急性脑卒中具有保护作用, 但赵冰樵研究团队的研究结果进一步证明caspase-3在脑卒中后继续有“破坏作用”。该成果不但对临床上如何促进脑卒中后的神经再生, 而且对开发既保护脑损伤，又促进脑损伤后功能重塑、找到新型治疗药物新靶点具有重要意义。

原文摘要：

Caspase-3 Modulates Regenerative Response after Stroke
 
 Stroke is a leading cause of long-lasting disability in humans. However, currently there are still no effective therapies available for promoting stroke recovery. Recent studies have shown that the adult brain has the capacity to regenerate neurons after stroke. Although this neurogenic response may be functionally important for brain repair after injury, the mechanisms underlying stroke-induced neurogenesis are not known. Caspase-3 is a major executioner and has been identified as a key mediator of neuronal death in the acute stage of stroke. Recently however, accumulating data indicate that caspase-3 also participate in various biological processes that do not cause cell death. Here, we show that cleaved caspase-3 was increased in newborn neuronal precursor cells (NPCs) in the subventricular zone (SVZ) and the dentate gyrus (DG) during the period of stroke recovery, with no evidence of apoptosis. We observed that cleaved caspase-3 was expressed by NPCs and limited its self-renewal without triggering apoptosis in cultured NPCs from the SVZ of ischemic mice. Moreover, we revealed that caspase-3 negatively regulated the proliferation of NPCs through reducing the phosphorylation of Akt. Importantly, we demonstrated that peptide inhibition of caspase-3 activity significantly promoted the proliferation and migration of SVZ NPCs, and resulted in a significant increase in subsequent neuronal regeneration and functional recovery after stroke. Together, our data identify a previously unknown caspase-3-dependent mechanism that constrains stroke-induced endogenous neurogenesis and should revitalize interest in targeting caspase-3 for treatment of stroke. Stem Cells 2013

作者简介：

赵冰樵教授

脑科学研究院PI
赵冰樵，教授，博士生导师。2003年于日本浜松医科大学获医学(药理学)博士学位。1999年至2009年先后在日本浜松医科大学和美国哈佛大学多年从事脑出血损伤和脑缺血后大脑功能重塑的研究。2009年起加盟复旦大学医学神经生物学国家重点实验室。目前主持上海市浦江人才计划、国家自然科学基金等项课题。已在《Nat Med》、《Blood》(4篇)、《J Neurosci》、《Stroke》(2篇)、《Neuroimage》等著名SCI杂志发表研究论文16篇，被引用400余次。 

研究采用动物疾病模型、培养脑细胞、活体动物实时成像、药理和分子生物学等技术,从多信号途径来探讨脑血管内皮细胞、胶质细胞和神经元（组成神经血管单位）等细胞之间的相互作用与紧密联系,对脑损伤后脑功能失调的影响。同时, 我们致力于研究脑内调控神经干细胞增值、分化和迁移的分子和信号通路,以期进一步了解脑损伤后脑组织自我再塑的机制,并在此基础上寻找细胞置换疗法治疗脑损伤的途径。课题组主要研究脑中风、脑出血和创伤性脑损伤等中枢神经系统疾病。

研究方向

I)脑缺血和溶栓所致脑出血的细胞损伤机制及其保护

II)脑损伤后血管再生与神经细胞再生的分子调节机制