第四军医大学Hepatology揭示癌转移新机制

　　

生物通报道  来自第四军医大学和华中科技大学的研究人员在新研究中证实，叉头框蛋白Q1（forkhead box Q1，FoxQ1）通过反式激活ZEB2和VersicanV1表达促进了肝癌转移。研究论文已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology（最新影响因子11.665）接受并在线发布。

第四军医大学的吴开春（Kaichun Wu）教授和夏丽敏（Limin Xia）博士是这篇论文的共同通讯作者。吴开春教授长期从事胃肠疾病的基础和临床研究，在胃肠免疫学和肿瘤免疫学方面，尤其是胃癌化学预防、血管生成和炎症性肠病的研究中取得突出成绩。

肝癌的发生原因有很多，包含细胞染色体之突变、肿瘤抑制基因失常或致癌基因的高度活化，进而导致基因失去调控，促使细胞增伤。肝癌一旦转移则预后奇差。因此不止肝癌的成因机制备受重视，在肝癌转移过程中所牵涉的机制，也一直是致力于癌症研究者极力想要解开的谜题。

Forkhead家族是一个庞大而功能广泛的转录因子家族。FoxQ1为该家族中研究最早的因子之一，尽管在多种组织中发现其广泛表达，但目前比较明确的功能是调控毛发分化，在体外也可见FoxQ1抑制平滑肌分化基因。近年来的一些文献报道发现FoxQ1 mRNA在大肠癌、肺癌等癌细胞系中表现异常，表明FoxQ1在一些癌症发展过程中扮演着重要的角色。然而，目前尚不清楚其在肝癌进程中的作用。

在这篇文章中，研究人员揭示了FoxQ1的一个新功能：其通过改变肿瘤微环境促进了肝癌转移。研究人员在包含1002名肝癌患者的两个独立组群中证实，FoxQ1表达是癌症复发和生存的一个独立的重要风险因子。FoxQ1可通过直接结合ZEB2启动子反式激活ZEB2表达来诱导上皮间质转化（EMT）。抑制ZEB2可以削弱FoxQ1的促肝癌转移效应，而上调ZEB2则能逆转FoxQ1抑制所导致的癌转移下降。

此外，研究人员采用序列缺失、定点突变和染色质免疫沉淀分析等方法证实，VersicanV1是FoxQ1的一个直接转录靶点，其促进了肝癌转移及吸引巨噬细胞。FoxQ1诱导VersicanV1表达促进了肝癌细胞分泌CCL2。趋化实验结果表明FoxQ1过表达肝癌细胞的培养基可以提高巨噬细胞的迁移活性。抑制VersicanV1和CCL2表达可显著抑制FoxQ1介导的巨噬细胞迁移。

在动物研究中，研究人员证实肝癌细胞中FoxQ1上调促进了肝癌转移和瘤内肿瘤相关巨噬性细胞（tumor associated macrophage，TAM）的浸润，而抑制VersicanV1则可减少FoxQ1介导的肝癌转移和瘤内TAM浸润。当他们采用氯膦酸脂质体耗尽巨噬细胞时，证实其显著地降低了FoxQ1促进的肝癌转移。

在人类肝癌组织中研究人员证实FoxQ1的表达与ZEB2和VersicanV1表达，以及瘤内ATM浸润呈正相关。阳性共表达FoxQ1和ZEB2、FoxQ1和VersicanV1、或FoxQ1与瘤内TAMs的患者起预后较差。

这些研究结果表明，FoxQ1是通过反式激活ZEB2和VersicanV1表达，诱导上皮间质转化并招募巨噬细胞浸润，从而促进了肝癌转移。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

FoxQ1 promotes hepatocellular carcinoma metastasis by trans-activating ZEB2 and VersicanV1 expression

Forkhead box Q1 (FoxQ1) is a master regulator of tumor metastasis. However, the molecular mechanism of FoxQ1 in regulating hepatocellular carcinoma (HCC) metastasis remains unknown. Here, we report a novel function for FoxQ1 in modifying the tumor microenvironment to promote HCC metastasis. FoxQ1 expression was an independent and significant risk factor for the recurrence and survival in two independent cohorts of 1002 HCC patients. FoxQ1 induced EMT through the trans-activation of ZEB2 expression by directly binding to the ZEB2 promoter. Knockdown of ZEB2 decreased FoxQ1-enhanced HCC metastasis, whereas up-regulation of ZEB2 rescued the decreased metastasis induced by FoxQ1 knocking down……

作者简介：

吴开春

男，主任医师，教授，科主任，博士生导师。国家杰出青年基金获得者，肿瘤生物学国家重点实验室主要学术骨干。现任中华医学会消化病学分会常委兼秘书长、亚太地区胃肠病学会常务理事兼副秘书长等学术职务。1997 年赴英国 Nottingham 大学攻读博士后，并先后在英国牛津大学和美国西北大学做访问学者。长期从事胃肠疾病的基础和临床研究，在胃肠免疫学和肿瘤免疫学方面，尤其是胃癌化学预防、血管生成和炎症性肠病的研究中取得突出成绩。首先发现COX2促进胃癌进展的作用与其促血管生成有关，Ang-2是介导COX-2促血管生成的重要下游靶分子；研制出能与胃癌血管内皮靶向性结合的多肽GX1，其在胃癌血管特异性诊治中有良好的应用前景；率先研究并发现肠粘膜巨噬细胞参与炎症性肠病发病的机制。先后获得国家杰出青年基金课题、国家“973”计划课题、国家“863”计划课题、国家自然科学基金国际合作课题、军队科技攻关等课题 20余项。获国家发明专利3项。2000年入选首批“高等学校骨干教师资助计划”，2002年获得国家杰出青年基金，2005年被批准为教育部“****奖励计划”特聘教授，2008年获国家科技进步一等奖1项。发表论文125篇，其中SCI收录论文68篇，总计影响因子为237.253，文章发表在Gut、Ann Intern Med、Carcinogenesis、Int J Cancer等杂志。专长：胃肠肿瘤、炎症性肠病。