Cell杂志最受关注十篇文章（8月）

　　

生物通报道：Cell创刊于1976年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

1. Genome-wide Generation and Systematic Phenotyping of Knockout Mice Reveals New Roles for Many Genes
Jacqueline K. White, Anna-Karin Gerdin, Natasha A. Karp, Ed Ryder, Marija Buljan, James N. Bussell, Jennifer Salisbury, Simon Clare, Neil J. Ingham, Christine Podrini et al.

研究人员通过在小鼠体内逐次逐个关闭超过 900 个基因，构建出了一个重要的新资源，将可以揭示出对于诸如生殖力和听力等广泛生物功能至关重要的基因。现在全世界的研究团队都可公开获取这些新遗传工程小鼠品系，将推动研究工作了解人类和动物疾病的基本机制。

这一称作为小鼠遗传学计划（Mouse Genetics Project）的资源，对疾病迹象进行了筛查，揭示了一些众所周知的基因，以及从前未知在疾病中起作用的基因许多的新功能。这些机体功能改变有可能是人类疾病的基础。

这一小鼠遗传学计划可为研究人员和临床医生提供丰富的、可免费获取的临床及生物学信息，将帮助为许多的人类疾病寻找新的治疗方案。

迄今为止，该研究小组在小鼠体内已逐个关闭了900多个基因，以了解它们的功能以及与疾病的关联。不仅仅是聚焦于一个或两个潜在的效应，研究小组系统地研究了大量的潜在结果，构建出了一个基因功能和效应目录。

2. CRISPR-Mediated Modular RNA-Guided Regulation of Transcription in Eukaryotes
Luke A. Gilbert, Matthew H. Larson, Leonardo Morsut, Zairan Liu, Gloria A. Brar, Sandra E. Torres, Noam Stern-Ginossar, Onn Brandman, Evan H. Whitehead, Jennifer A. Doudna et al.

来自加州大学旧金山分校，伯克利分校等处的研究人员指出CRISPR技术可以用于真核细胞转录调控研究，CRISPRi可以作为真核细胞基因表达精确调控的一种通用工具

此前这一研究组发现当缺失核酸内切酶活性的Cas9与一种导向RNA共表达时候，会产生一种DNA识别复合物，这种复合物能特异性干扰转录延伸，RNA聚合酶结合，或转录因子结合。研究人员将这个系统称为CRISPR干扰（CRISPRi），指出这一系统能有效抑制大肠杆菌中靶向基因的表达，并且不会出现脱靶效应。而且利用CRISPRi，还可以同时抑制多个靶基因，这种作用也是可逆。

在这一基础上，研究人员进一步发现在不同的调控功能元件的效应位点，加入dCas9，能促进其稳定和有效转录的抑制或激活，这一点在人类和酵母细胞中都得到了证实。

同时将dCas9耦合到转录抑制结构域还能极大的增强多个内源性基因的表达沉默。此外研究人员还利用RNA-seq分析表明，CRISPR干扰（CRISPRi）介导的转录抑制特异性很高。

这些研究数据均表明，研究人员建立的CRISPR系统可以作为一个模块化，灵活的DNA结合平台，用于针对靶向DNA序列蛋白召集，这也表明CRISPRi可以作为真核细胞基因表达精确调控的一种通用工具。

3. lincRNAs: Genomics, Evolution, and Mechanisms
Igor Ulitsky, David P. Bartel

4. MicroRNA-Antagonism Regulates Breast Cancer Stemness and Metastasis via TET-Family-Dependent Chromatin Remodeling
Su Jung Song, Laura Poliseno, Min Sup Song, Ugo Ala, Kaitlyn Webster, Christopher Ng, Gary Beringer, Nicolai J. Brikbak, Xin Yuan, Lewis C. Cantley et al.

这篇文章与另外一篇一道揭示出微小的非编码RNA中的一种称作microRNA-22(miR-22)的microRNA分子在两种类型的癌症中发挥着极为重要的作用。

研究证实在模式小鼠体内，miR-22不仅促进乳腺癌发生和扩散，而且也促进血癌发生。这些发现进一步提示着抑制miR-22将提供一种新的治疗策略来治疗血液恶性肿瘤。

这是首次证实在模式小鼠体内，一种microRNA分子促进癌症起始和转移。令人吃惊的是，这种microRNA小分子也能够促进两种不同器官(可能甚至更多)中的癌症产生，并且就乳腺癌而言，它还能够促进癌症转移。

5. The Intestinal Crypt, A Prototype Stem Cell Compartment
Hans Clevers

6. Genetic and Neural Mechanisms that Inhibit Drosophila from Mating with Other Species
Pu Fan, Devanand S. Manoli, Osama M. Ahmed, Yi Chen, Neha Agarwal, Sara Kwong, Allen G. Cai, Jeffrey Neitz, Adam Renslo, Bruce S. Baker et al.

北京大学生命科学学院博士学位研究生樊圃为第一作者在国际著名学术刊物《细胞》（Cell）以封面文章的形式发表论文，揭示了黑腹果蝇识别其它物种果蝇的生物学机制，鉴定出参与该行为的感觉受体、化学分子和相关神经回路。

7. Genome Sequencing Reveals Loci under Artificial Selection that Underlie Disease Phenotypes in the Laboratory Rat
Santosh S. Atanur, Ana Garcia Diaz, Klio Maratou, Allison Sarkis, Maxime Rotival, Laurence Game, Michael R. Tschannen, Pamela J. Kaisaki, Georg W. Otto, Man Chun John Ma et al.

8. Hallmarks of Cancer: The Next Generation
Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg

2011年的这篇文章在这一榜单上已蝉联已久了，这篇由癌症研究泰斗：Robert A.Weinberg完成的最新癌症综述是之前他的一篇文章“The Hallmarks of Cancer”的升级版——之前那篇文章介绍了肿瘤细胞的六大基本特征，被称为肿瘤学研究的经典论文，到目前为止，这篇论文已经被引用了上万次。

2011年3月，Robert A.Weinberg同样是和Douglas Hanahan合作，完成长达29页的论文，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等，并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是：

自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）；抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)；潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)；组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)；促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）； 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）；基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。

9. Deubiquitinases Sharpen Substrate Discrimination during Membrane Protein Degradation from the ER
Zai-Rong Zhang, Juan S. Bonifacino, Ramanujan S. Hegde

美国国立卫生研究院（NIH）与英国 MRC 分子生物学实验室的研究人员采用多种研究方法，提出了去泛素化酶在膜蛋白降解决定过程中的新作用，为膜蛋白质量控制机制提出了一种新框架。

新合成的膜蛋白需要泛素连接酶复合物检测，走向降解与非降解的两条命运，但是经过多年研究，科学家们对于这一过程中底物-连接酶之间的相互作用，出现的细微差别如何会造成了完全不同的最后结果的作用机制，并不清楚。

在这项研究中，科学家利用来自病毒介导的降解途径中的纯化组分，重构了脂质体中膜蛋白识别过程，以及泛素化过程。由此发现膜上的底物-连接酶之间的相互作用，能够直接影响泛素组件调节多泛素化的过程。

而且令研究人员感到惊讶的是，但就是这种差异过程还不能解释培养细胞中降解和非降解的不同命运。之后研究人员又通过计算机模拟，实验分析发现持续的去泛素化是最大底物差异的一个先决条件，去泛素化酶能降低多泛素化停留时间，从而更快释放底物和酶，这解释了底物-酶之间相互作用的微小差别，能被放大到降解的这种更大差异。

10. Poised Chromatin at the ZEB1 Promoter Enables Breast Cancer Cell Plasticity and Enhances Tumorigenicity
Christine L. Chaffer, Nemanja D. Marjanovic, Tony Lee, George Bell, Celina G. Kleer, Ferenc Reinhardt, Ana C. D’Alessio, Richard A. Young, Robert A. Weinberg

来自美国怀特海德研究所的研究人员鉴定出一种被称作ZEB1的转录因子能够将非侵袭性的基底乳腺癌细胞(basal-type breast cancer cell)转化为高度恶性的能够形成肿瘤的癌干细胞。

研究人员报道，在非CSCs的基底乳腺癌细胞(basal non-CSCs)中，ZEB1基因处于一种准备状态，这样它能够容易地对环境信号作出反应，因而促进这些非CSCs的细胞转化为危险的CSCs。

（生物通：万纹）