华人学者PNAS解析基因表达“记忆”

　　

生物通报道  通过研究酵母中的基因，一个科学家小组发现组蛋白修饰可以控制一个基因是否得以发挥功能，有可能在维持基因“表达潜能”，确保未来子细胞行为与亲代细胞一致上发挥了重要作用。

这项研究由宾夕法尼亚州立大学生物化学、分子生物学和物理学助理教授白露（Lu Bai，音译）领导，与犹他州大学David Stillman协作完成。新研究发现对于研究诸如癌症等疾病具有重要意义，相关论文发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上。

白露解释说，基因表达是指某些基因受到调控，表达开启或关闭的过程，这是所有生物细胞最基本的一个生命过程。即便细胞具有相同的DNA，不同的基因表达程序可以导致不同的细胞行为和功能。例如，尽管人类肌细胞和神经细胞具有相同的DNA，它们的行为和功能却非常的不同。基因表达错误调控可以影响细胞的适应性，导致疾病。白露说：“基因表达往往因细胞而异。错误调控可能发生于一小部分细胞，这些细胞随后就可能引起疾病。因此，研究在单细胞水平研究基因调控具有重要的意义。”

利用细胞分裂荧光视频，白露和她的研究小组观察了在单个酵母细胞中HO基因在多次细胞分裂过程中的表达情况。通常，HO表达会导致芽殖酵母变性：由雄性变为雌性，或是相反。“有趣的是，人们猜想HO表达以及因此导致的性改变只发生在‘母’细胞而非新生的‘子’细胞中，”白露说。通过观看这一视频，研究小组成员发现HO表达于98%的母细胞和3%的子细胞中。“绝大多数的母细胞和子细胞的反应都如猜想的一样，但在小部分细胞中，基因表达出现了错误。”

白露研究小组急迫想了解的问题是，为什么在小部分的细胞群中（2%的母细胞和3%的子细胞）HO基因调控会发生错误？她发现，答案似乎存在于组蛋白中。白露说：“我们发现组蛋白构型改变影响了部分细胞，使得它们的HO表达调控失常。此外，我们发现，在某些情况下，HO表达可以‘记住’自身：如果在一个细胞中HO开启，在它的子细胞中HO也更有可能被开启。我们证实，这种HO表达的短时记忆似乎通过组蛋白修饰遗传。因此，进一步在单细胞水平上研究基因表达，对于疾病研究可能具有重要的意义。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Stochastic expression and epigenetic memory at the yeast HO promoter

Eukaryotic gene regulation usually involves sequence-specific transcription factors and sequence-nonspecific cofactors. A large effort has been made to understand how these factors affect the average gene expression level among a population. However, little is known about how they regulate gene expression in individual cells. In this work, we address this question by mutating multiple factors in the regulatory pathway of the yeast HO promoter (HOpr) and probing the corresponding promoter activity in single cells using time-lapse fluorescence microscopy. We show that the HOpr fires in an “on/off” fashion in WT cells as well as in different genetic backgrounds. Many chromatin-related cofactors that affect the average level of HO expression do not actually affect the firing amplitude of the HOpr; instead, they affect the firing frequency among individual cell cycles. With certain mutations, the bimodal expression exhibits short-term epigenetic memory across the mitotic boundary. This memory is propagated in “cis” and reflects enhanced activator binding after a previous “on” cycle. We present evidence that the memory results from slow turnover of the histone acetylation marks.