温州医学院Cell子刊聚焦重要受体

　　

生物通报道  来自温州医学院、纽约大学医学院的研究人员，在新研究中对包含致病性K650E突变的FGFR3 (FGF receptor 3) 进行了结构分析，相关研究发现在线发表在8月22日的《Structure》杂志上。

来自温州医学院的李校堃( Xiaokun Li)教授和纽约大学医学院的Moosa Mohammadi教授为这篇论文的共同通讯作者。

成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptors,FGFRs）属于酪氨酸激酶家族。这类受体在细胞的生长、分化、迁移、血管发生及伤口愈合等生理、病理过程中发挥重要的作用，成为了当前最为重要的一类药物靶分子。

成纤维生长因子受体3（FGFR3）是FGFR的一个家族成员，其在骨骼发育过程中发挥负性调节作用。敲除FGFR3可因软骨内成骨增强导致严重的进行性骨骼发育不良。在人类，FGFR3突变可直接引起侏儒症，其中包括季肋发育不全、软骨发育不全、致死性发育不全等。研究证实，新生儿致命性的先天侏儒综合征：II型致死性发育不全就是由于FGFR3络氨酸激酶结构域K650E功能获得性突变所导致。另外，FGFR3的异常激活还与膀胱癌等癌症的发生有关。

在这篇新文章中，研究人员确定了包含K650E致病性突变的FGFR3激酶结构域的晶体结构，证实这一突变导入了一个分子内氢键网，从而稳定了活化态构象。在晶体中，K650E突变FGFR3酶的一个激酶插入自磷酸化位点上发生了反式磷酸化（trans-phosphorylation），形成了一个反式磷酸化复合物，从而避开了活化环(A-loop)酪氨酸磷酸化这一激酶激活的必要条件。分析这一反式磷酸化复合物，研究人员阐明了络氨酸反式磷酸化特异性的决定因素。

研究人员由此提出，通过利用小分子激酶抑制剂选择性结合FGFR3激酶的活化态构象，或许能够靶向性抑制这一致病的FGFR3激酶。

李校堃教授多年来致力于成纤维细胞生长因子（FGF）为代表的蛋白药物的工程技术、临床应用和作用机制研究，在以生长因子为代表的基因工程药物研发和产业化领域颇有见地。

不久前，李校堃课题组还在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上发表了另一项重要的研究成果。他们在小鼠中证实，脂联素（Adiponectin）介导了成纤维细胞生长因子21（FGF21）对血糖稳态和胰岛素敏感性的代谢效应，由此揭示了FGF21的一条生理作用分子机制，推动更深入地了解了人类代谢综合征和糖尿病的发病机制，并为开发出有潜力的靶向性治疗提供了新思路。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structural Mimicry of A-Loop Tyrosine Phosphorylation by a Pathogenic FGF Receptor 3 Mutation

The K650E gain-of-function mutation in the tyrosine kinase domain of FGF receptor 3 (FGFR3) causes Thanatophoric Dysplasia type II, a neonatal lethal congenital dwarfism syndrome, and when acquired somatically, it contributes to carcinogenesis. In this report, we determine the crystal structure of the FGFR3 kinase domain harboring this pathogenic mutation and show that the mutation introduces a network of intramolecular hydrogen bonds to stabilize the active-state conformation……

作者简介：

李校堃

现任温州医科大学副校长，兼任药学院院长、国家基因药学工程研究中心首席科学家，教育部生物反应器与药物科学开发工程研究中心首席科学家，“****”特聘教授，2013-2017年教育部生物技术、生物工程类专业教学指导委员会委员，浙江省高等学校特聘教授，浙江省有突出贡献中青年专家，浙江省卫生高层次人才培养计划人选，教育部跨世纪优秀人才，“新世纪百千万人才工程”国家级人选，国家高层次人才特殊支持计划教学名师，享受国务院特殊津贴，浙江省优秀共产党员，浙江省教学名师，感动温州十大人物。国家技术发明奖二等奖，中华医学科技奖一等奖，中国药学会科学技术一等奖，中国药学会“吴阶平医学奖-保罗杨森药学研究奖”。还担任国家“863”生物技术专家库评审专家，国家自然基金委专家库评审专家，浙江省科技厅生物制药技术专项评审专家。

科研领域与方向
李校堃教授多年来致力于成纤维细胞生长因子（FGF）为代表的蛋白药物的工程技术、临床应用和作用机制研究。

主要成就与贡献
自1992年起致力于成纤维细胞生长因子（FGF）为代表的蛋白药物研究，研制出具有自主知识产权的国家生物制品一类新药“重组牛bFGF”、“重组人bFGF”、“重组人aFGF”和一个III类医疗器械“创必复”（含FGF的组织工程生物材料），为治疗严重创伤和难愈性溃疡提供了具有主动修复功能的创新药物。围绕相关药物及形成的工程创新技术分别获得国家技术发明二等奖、中华医学科技一等奖和中国药学会科技一等奖。在PNAS、JACC、Diabetes等杂志发表SCI论文112篇；获得国家授权发明专利13项，其中有5项已实施产业化；先后主持国家重大科技专项 4项、国家发改委产业化示范工程项目2项。