Cell文章探讨细胞应激机制

　　

生物通报道  无论是人类、小鼠或是微生物，压力均不利于它们。来自马萨诸塞大学Peter Chien实验室的分子生物学家与来自麻省理工大学的同事们，在发表于近期《细胞》（Cell）杂志上的一篇研究论文中，揭示了细胞转化压力（例如暴露于极端温度），阻止细胞生长的一条机制。

结果表明，压力条件可导致细胞细胞完全变形，或是错误折叠，使它们停止发挥作用。Chien说：“你可以将之视为微生物在大发脾气。细菌通过破坏蛋白质来应对压力。具体说来，我们证实某些类型的细菌通过破坏DNA复制所需的蛋白质来对高温做出了响应。因此，它们停止了生长。压力造成的错误折叠蛋白质累积导致了这一破坏信号。”

细胞在有利的条件下会奋力地生长，启动DNA复制。但在压力情况下，细胞必须阻止启动DNA复制，转而将优先权让与保护功能。

根据Chien所说，包括细菌在内的所有细胞都包含着多种蛋白质，这些分子帮助细胞完成所有生命必需的化学反应。形状决定了每种蛋白质可以执行哪种功能。压力会导致一些蛋白质错误折叠并停止发挥作用，阻止细胞生长，直至细胞处理好这一压力。尽管经过了数十年的研究，直至开展这些实验之后，科学家们才完全明白细胞将关于环境情况的信息转导至它们的复制机器所利用的分子机制。

在这篇新研究论文中，研究人员证实在柄杆菌属(Caulobacter)中，一种特殊的酶Lon可通过切割和破坏少量错误折叠的蛋白，帮助抵抗压力效应。但当该酶遭遇太多“变形”蛋白质时，它会开始破坏另一种正常蛋白质DnaA，通常情况下DnaA负责启动生长过程，即DNA复制。

当DnaA遭到破坏时，细胞停止生长。当压力过去时，错误折叠蛋白质的数量下降，Lon酶将停止破坏这一正常的蛋白，细胞将再次启动生长。

Chien说：“通过这种方式，细菌能够对压力做出快速地反应，且很快再次重新启动生长。压力和蛋白质错误折叠是生命的一个普遍组成部分，因此了解简单的细菌处理这种压力的机制，将有助于我们了解我们的细胞是如何应对的。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Proteotoxic Stress Induces a Cell-Cycle Arrest by Stimulating Lon to Degrade the Replication Initiator DnaA

The decision to initiate DNA replication is a critical step in the cell cycle of all organisms. Cells often delay replication in the face of stressful conditions, but the underlying mechanisms remain incompletely defined. Here, we demonstrate in Caulobacter crescentus that proteotoxic stress induces a cell-cycle arrest by triggering the degradation of DnaA, the conserved replication initiator. A depletion of available Hsp70 chaperone, DnaK, either through genetic manipulation or heat shock, induces synthesis of the Lon protease, which can directly degrade DnaA. Unexpectedly, we find that unfolded proteins, which accumulate following a loss of DnaK, also allosterically activate Lon to degrade DnaA, thereby ensuring a cell-cycle arrest. Our work reveals a mechanism for regulating DNA replication under adverse growth conditions. Additionally, our data indicate that unfolded proteins can actively and directly alter substrate recognition by cellular proteases.