Cell新文章解析细胞的记忆

　　

生物通报道  我们身体内的细胞通常每24小时分裂一次，生成一个完全相同的新的子细胞。称作为转录因子的DNA结合蛋白是维持细胞特性的必要条件。它们确保了子细胞具有与母细胞相同的功能，例如肌细胞可以收缩，胰腺细胞可以生成胰岛素。然而，每次细胞分裂转录因子的特定结合模式都会被抹去，然后再在母细胞和子细胞中恢复。从前并不清楚这一过程是如何发挥作用的，现在Karolinska研究所的科学家们发现了环绕DNA的一些特殊蛋白质环的重要性，以及它们作为细胞记忆发挥功能的机制。研究结果在线发表在8月15日的《细胞》（Cell）杂志上。

将人类细胞中的DNA翻译为大量的蛋白质是实现细胞功能的必要条件。蛋白质何时、何处及如何表达是由调控DNA序列和结合在这些DNA序列上的转录因子所决定。每个细胞类型都可以根据它们的转录因子加以区分，在某些情况下，只需要改变一个或多个转录因子的表达，就可以直接将细胞从一种类型转换为另一种类型。维持转录因子在基因组中的结合模式至关重要。在每次细胞分裂过程中，DNA上的转录因子都会被移除，它们必须在细胞分裂完成后又回到正确的位点。尽管多年来研究者们开展了热烈的研究，却一直没有发现可以解释实现这一过程的普遍机制。

“问题在于，细胞中有那么多的DNA，转录因子不太可能在适当的时间框架内找到回去的路。而现在我们发现了一条可能的机制，可解释这一细胞记忆是如何发挥作用，以及如何帮助细胞记住细胞分裂前的次序的，这一机制帮助转录因子找到了它们的正确位置，”研究小组负责人、Karolinska研究所和赫尔辛基大学教授Jussi Taipale说。

研究小组生成了目前单个细胞中最完整的转录因子图谱。他们发现一种称作为cohesin的大蛋白质复合物环绕着细胞分裂时形成的两条DNA链而定位，几乎标记了DNA上所有转录因子的结合位点。就像绕在一条细绳上的环状物一样，Cohesin环绕着DNA链，复制DNA的蛋白质复合物可以通过这一环状物而不会使其发生移位。因为两条新的DNA链被困在环中，只需一个cohesin就可以标记两条DNA，由此帮助转录因子找到了它们在两条DNA链上的原始结合位点。

“在我们确定这一结论前还需要开展更多的研究，但到目前为止所有的实验都支持我们的模型，”Karolinska研究所助理教授Martin Enge说。

转录因子在包括癌症及遗传性疾病等许多疾病中都起着举足轻重的作用。发现几乎所有的调控DNA序列都结合cohesin，或许最终有可能对罹患癌症或遗传性疾病的患者产生更直接的影响。可以将Cohesin作为一种指示物，指明哪条DNA序列有可能包含有致病突变。

“当前我们分析了直接定位在基因中的DNA序列，这些序列构成了大约3%的基因组。但研究证实大多数致癌的突变都定位在基因外面。由于基因组实在太大，我们还无法以一种可靠的方式来分析这些突变。通过分析结合cohesin的DNA序列（约占基因组的1%），我们将能够以此了解个体的突变，并且能够更容易地开展研究确定新的有害突变，”Martin Enge说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Transcription Factor Binding in Human Cells Occurs in Dense Clusters Formed around Cohesin Anchor Sites
 
During cell division, transcription factors (TFs) are removed from chromatin twice, during DNA synthesis and during condensation of chromosomes. How TFs can efficiently find their sites following these stages has been unclear. Here, we have analyzed the binding pattern of expressed TFs in human colorectal cancer cells. We find that binding of TFs is highly clustered and that the clusters are enriched in binding motifs for several major TF classes. Strikingly, almost all clusters are formed around cohesin, and loss of cohesin decreases both DNA accessibility and binding of TFs to clusters. We show that cohesin remains bound in S phase, holding the nascent sister chromatids together at the TF cluster sites. Furthermore, cohesin remains bound to the cluster sites when TFs are evicted in early M phase. These results suggest that cohesin-binding functions as a cellular memory that promotes re-establishment of TF clusters after DNA replication and chromatin condensation.