上海巴斯德所揭示MLL5蛋白调节细胞周期的新机制

　　

4月29日，国际学术期刊《生物化学杂志》在线发表了中科院上海巴斯德研究所张岩研究组的最新研究成果：MLL5 Protein Regulates Cell Cycle Progression and E2F1-responsive Gene Expression via Association with HCF-1。该成果揭示了一种组蛋白H3K4甲基转移酶MLL5蛋白调节细胞周期的新机制，为探讨MLL5调节造血干细胞“自我更新”分子作用机理做了前期研究。

Mixed Lineage Leukemia 5 (MLL5)蛋白是Trithorax (TrxG)蛋白家族的重要成员，MLL5编码基因定位在人染色体7q22区域，是人类急性髓性白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）的重要致病基因。该研究组前期通过对Mll5“基因敲除”的小鼠的研究发现，Mll5基因对造血免疫细胞的发生发育起着重要的调节作用，但其作用的具体分子机制并未被完全阐明。

本研究中，硕士研究生周培培和助理研究员王之龙等在张岩研究员的指导下，通过蛋白质谱测序，发现MLL5蛋白可以和细胞周期调节因子“Host Cell Factor 1”（HCF-1）相互结合， MLL5蛋白中一个新发现的HBM结构域和HCF-1蛋白的Kelch结构域介导了二者的结合。激光共聚焦显微镜实验发现，MLL5蛋白与HCF-1蛋白共定位在细胞核内核仁外的区域。

研究人员敲低MLL5蛋白后，发现细胞增殖变慢，细胞周期阻滞在G1时期，受E2F1调节的靶基因的表达水平与其启动子区域组蛋白H3K4的三甲基化（H3K4me3）水平也显著降低；敲低HCF-1蛋白后，发现MLL5蛋白结合到E2F1靶基因启动子区的能力减弱，与其启动子区域组蛋白H3K4的三甲基化（H3K4me3）水平也显著降低。

此外，与TrxG蛋白家族其它成员不同，MLL5蛋白在行使H3K4三甲基化功能时，不依赖于包括ASH2L、RBBP5和WDR5等核心蛋白组分形成的支架结构，但却包含氧连N-乙酰葡萄糖胺转移酶（O-GlcNAc Transferase，OGT），提示MLL5使用了迥异于其它TrxG蛋白家族成员的分子机制来发挥其H3K4三甲基化酶的活性。

研究人员由此推断出，MLL5蛋白采用了一种全新的分子作用机制参与调节细胞周期，即：MLL5蛋白通过与HCF-1蛋白相互结合，被招募到E2F1靶基因的启动子区域促进H3K4的三甲基化并促进E2F1靶基因的转录激活，从而促进细胞周期由G1期向S期的转换。该成果为进一步研究MLL5蛋白调节造血干细胞“自我更新”的分子作用机制打下了重要基础，并且为研究TrxG蛋白家族其它成员的功能提供了新的思路。

该研究工作得到国家自然科学基金委、科技部重大研究计划与中科院等项目经费支持。