江南大学最新文章解析钠尿肽受体

　　

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生物通报道：钠尿肽药物已成为急性失代偿性心力衰竭阶段治疗药物研发的热点, 因此, 研究钠尿肽受体的结构、活性、信号通路及调控, 探析钠尿肽受体与钠尿肽功效之间的联系具有重要的理论意义和应用价值。来自江南大学医药学院的研究人员近期发表综述性文章，介绍了钠尿肽受体的类型、结构、活性调控及其信号通路等。

钠尿肽是一组由心肌细胞等分泌的激素, 主要包括 ANP, BNP 和 CNP等, 它们可通过自分泌或旁分泌作用于邻近的心肌细胞、血管平滑肌细胞等, 与靶细胞膜上特异的钠尿肽受体 NPR-A, NPR-B和 NPR-C结合, 启动一系列细胞内信号转导, 发挥其利尿、利钠、舒张血管、降低血压和调节电解质平衡等生理功能。

钠尿肽的生理功能都是通过与其特异性钠尿肽受体(natriuretic peptide receptors, NPRs)的结合而实现的, 因此对NPRs的深入研究对推动NPs药物在医学研究和临床治疗的应用及新型 NPs 药物的开发方面有重要价值。

文章从多个方面介绍了 NPRs的类型、结构、活性调控及其信号通路等，其中关于其活性调控，研究人员指出NPRs 的表达和生物活性受多种因子的调节, 如生长因子、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素、糖皮质激素和NPs等。在3类NPRs中, 对NPR-A基因转录水平的调控研究最多. Kumar等人对人和鼠NPR-A基因的启动子进行研究发现:

（i）一个反向的 CCAAT盒取代了传统的 TATA 盒;
(ii) 人 NPR-A 基因的转录起始位点位于起始密码子上游 88 bp 处, 而鼠的则位于5′端非翻译区的362~370 bp处;
(iii) 有多个可上调或下调其mRNA表达的元件, 3个Sp1结合位点驱动转录活性, 其中任何一个位点突变会使启动子活性降低50%, 若 3 个位点全部缺失将导致启动子活性下降90%;
(iV) 启动子中有一cGMP反应元件(cGMP-RE), 可通过与 cGMP 的结合下调 NPR-A 基因的表达, 实现 cGMP 的负反馈调控[25];
(V) 鼠 NPR-A 基因的启动子包括一个 TA 重复, TA 的数量和 NPR-A 的表达水平呈反比。

随着对NPRs的结构、 功能及活性调控等方面研究的深入, 有研究者试图借助计算生物学技术, 通过改造天然NPs分子设计和筛选高效、 安全、 稳定的新型NPs药物, 但由于对NPRs跨膜区域及胞内区域晶体结构的研究还不够彻底, NPRs 与NPs 相互作用的机制尚存在争议, NPs-NPRs 信号通路中也还存在人们所未知的调节因子等, 这些都为理想型 NPs 药物的设计和开发带来了障碍。

文章最后指出，随着对 NPRs 的深入研究, 尤其是从NPRs复合物结构与功能的关系, 以及信号表达调控角度去理解 NPs 在体内的作用, 将有助于探索心血管疾病, 尤其是高血压和心力衰竭的病理生理机制, 为临床诊疗及新型NP药物分子的研发开辟新思路。

原文摘要：

姜曰水, 陈蕴, 金坚. 钠尿肽受体的结构特征及信号转导机制. 中国科学: 生命科学, 2013, 43: 368–375
Jiang Y S, Chen Y, Jin J. Structural features and signaling mechanisms of natriuretic peptide receptors. SCIENTIA SINICA Vitae, 2013, 43: 368–375, doi: 10.1360/052012-450