Nature新闻：新技术破解癌蛋白之谜

　　

长期以来，科学家们都在寻找针对与癌症有关的KRAS蛋白的药物，但是均没有成功。近期的一项研究发现了一种能靶向癌蛋白细胞定位的新方法，令科学家们重新点燃了希望。

生物通报道：Ras蛋白为膜结合型的GTP/GDP结合蛋白，相对分子质量为2.1万，定位于细胞膜内侧。编码其蛋白的基因：RAS基因一直以来都背负着骂名，原因有两个，其一是因为它们构成了人类癌症中最频繁突变的癌基因家族，每3个癌症病例就有一个有RAS突变。其次尽管付诸了30多年的努力，却还没有任何有效的RAS癌蛋白抑制剂进入临床。

近期一组研究人员发现了一种PDEδ小分子抑制剂，并确定了它的特征。PDEδ是一种可以结合并调控RAS和RAS相关蛋白定向至膜区室（membrane compartment）的蛋白。值得注意的是，PDEδ包含有一个深疏水口袋，能够结合法尼酰基化蛋白的脂质部分，尤其是RAS。

此前的一项研究证明抑制PDEδ水平可以破坏RAS与质膜结合，损害RAS突变癌细胞生长。这一研究发现促使这一研究组的研究人员借助于高通量筛选，来鉴别能够阻断PDEδ与KRAS结合的小分子。在鉴别了数个筛选分子之后，他们采用一种基于结构的药物设计策略，开发出了最有前景的化合物，将之命名为deltarasin。

研究人员采用荧光显微镜实验证实，deltarasin能够阻断活细胞中的PDEδ–KRAS互作。在添加5微克PDEδ–KRAS到人类KRAS突变胰腺癌细胞系中之后，PDEδ不再将KRAS分配到质膜。Deltarasin还损害了这些胰腺癌细胞系的增殖能力。并且，大大抑制了KRAS依赖性信号事件，例如ERK1和ERK2蛋白磷酸化。当研究人员在胰腺导管癌小鼠模型中中评估deltarasin的效力时，他们观察到肿瘤生长呈剂量依赖性抑制。

关于RAS的研究，近期一组研究人员发现了Ras经典癌信号通路的一种替代机制，即无需突变，或者激素刺激，就能激活Ras。

研究人员发现当泛素蛋白在一特殊位点上对Ras进行修饰的时候，就能将Ras蛋白锁定成一种激活状态，因此研究人员认为，这种单个泛素Ras修饰过程，也称为单泛素化(monoubiquitination)，能通过干扰另外一种GTP酶活化蛋白：GAP的活性，开启Ras，进入一种活性信号状态。

由于Ras和癌症之间的密切联系，因此研究人员一直都认为Ras是药物研发中一个颇具吸引力的靶标。然而即使在这方面付诸了相当大的努力，但是Ras本身现在被认为是“无成药性（undruggable）”的，研究人员只好想其它的办法，研发靶向活性Ras的药物。这不仅对于癌症治疗有益，而且由于RAS基因与一些发育疾病有关，譬如努南综合征（Noonan syndrome），Costello综合征，以及自身免疫性淋巴增生综合征，因此应用范围广泛。

原文摘要：

Cancer: Drug for an 'undruggable' protein

Human RAS genes have two claims to notoriety. First, they make up the most frequently mutated oncogene family in human cancer, having a prevalence of one in every three cases1. Second, despite more than three decades of intensive effort, no effective pharmacological inhibitor of the RAS oncoprotein has reached the clinic. So it is exciting that, on page 638 of this issue, Zimmermann et al.2 report* the identification and characterization of a small-molecule inhibitor that interferes with the localization of KRAS — the RAS isoform most commonly mutated in human cancers — to the plasma membrane surrounding cells3.