首席科学家Cell Res中风防治新策略

　　

生物通报道  来自第二军医大学的研究人员在新研究中证实，4-HNE水平增高是缺血性中风的一个风险因子，乙醛脱氢酶2（acetaldehyde dehydrogenase2，ALDH2）可通过清除4-HNE预防中风，从而为防治中风提供了一个有潜力的新靶点。这些研究结果发表在5月21日的《Cell research》杂志上。

第二军医大学的苏定冯（Ding-Feng Su）教授和刘爱军（Ai-Jun Liu）博士是这篇论文的共同通讯作者。苏定冯是我国973项目首席科学家、国家重点学科（药理学）学科带头人。主要从事心血管药理学的研究工作。重点研究高血压、脑卒中、血压波动性、动脉压力感受性反射等。发表SCI收录文章百余篇，总计影响因子200分，总共被SCI引用800多次。

中风是一种严重危害人类健康和生命安全的常见的难治性疾病，，是人类第二大疾病死亡原因。缺血性中风是最大的亚型，估计发病率占所有中风80%以上。通过控制如高血压、高胆固醇、吸烟、颈动脉狭窄、糖尿病和心力衰竭等风险因子可以降低中风的发病率。但这些风险因子只能解释60%的疾病风险，表明还有其他未发现或未确定的风险因子存在。相比之下，超过90%的缺血性心脏病可以通过明确的风险因子进行解释。不确定的风险因子，加上未能充分地控制已知风险因子，近年来中风患病率持续攀升。确定新的风险因子或可促使开发出防治中风的新策略。

氧化应激是导致缺血性脑损伤的最重要因素之一。在几乎所有的缺血性组织中都能检测到，由氧化脂质生成的活性醛，例如丙二醛（MDA）和4-HNE，可转而与脂质、蛋白以及DNA形成加合物，导致它们失活。

线粒体ALDH2是一种将乙醛代谢为乙酸的重要酶，它还可以解毒ROS生成的醛加合物。ALDH2大量表达于肝脏和肺脏中，并且还存在于需要大量线粒体的器官，如心脏和大脑中。ALDH2参与了广泛的生理学功能，与从癌症到心脏病等许多的疾病相关。以往的大量研究主要将焦点放在心脏病上。近期的研究表明，ALDH2可被生存激酶PKCε磷酸化并激活，与局部缺血-再灌注后的心梗面积呈负相关。过表达ALDH2似乎对于心脏功能具有多种有益效应。但对于ALDH2是否能够防治中风，以及PKCε是否参与这一保护作用还并不清楚。此外，对于ALDH2的潜在底物也还未充分确定。

在这篇文章中，研究人员采用一种无偏倚的蛋白质组学方法，确定相比于自发性高血压大鼠（SHR），易中风的自发性高血压大鼠（SHR-SP）存在ALDH2缺陷。在体外研究中，他们证实ALDH2过表达或激活可以通过清除4-HNE，给予神经保护，由此推论出ALDH2缺陷可能是导致神经元损伤的原因。此外，ALDH2抑制大鼠显示缺乏PKCε神经保护效应。

众所周知，适量饮酒可以预防中风。研究人员证实适度给予酒精可以促进4-HNE解毒，通过PKCε-ALDH2信号通路防止了缺血性脑损伤。研究人员发现易中风的自发性高血压大鼠，血清4-HNE水平持续升高，并与寿命呈负相关。中风后至少6个月内4-HNE血浆水平持续升高也表明了其在人类中风中的作用。最后，研究人员观察发现在随访8年的1 242名受试者中，21名中风患者相比于其他未中风受试者具有较高的初始血浆4-HNE水平。

这些研究结果表明，4-HNE也许可作为鉴别易中风受试者的一个有用的指标，ALDH2信号有可能是中风治疗干预的一个有潜力的靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

ALDH2 protects against stroke by clearing 4-HNE

Aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) is a mitochondrial enzyme that metabolizes ethanol and toxic aldehydes such as 4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE). Using an unbiased proteomic search, we identified ALDH2 deficiency in stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHR-SP) as compared with spontaneously hypertensive rats (SHR). We concluded the causative role of ALDH2 deficiency in neuronal injury as overexpression or activation of ALDH2 conferred neuroprotection by clearing 4-HNE in in vitro studies. Further, ALDH2-knockdown rats revealed the absence of neuroprotective effects of PKCε……