Nature子刊讲述神经元的秘密生活

日前，北卡罗来纳大学医学院的研究人员揭示了轴突修剪过程的分子机制，文章发表在Nature旗下的Nature Communications杂志上。这项研究为一些神经学疾病的研究带来了重要线索。

　　

生物通报道：人体的神经连接并不是一成不变的，神经细胞为了执行特定功能，往往需要对轴突进行修剪。轴突是神经元起作用的一端，负责将冲动传递到组织或其他神经元。神经元采用一类特殊的分子来切断轴突，如果这类分子没有受到正确控制，就会导致整个细胞的死亡。

神经元是如何启动轴突自毁，并同时确保自毁机制不影响细胞的其他部分呢？科学家们一直对此感到颇为好奇。日前，北卡罗来纳大学医学院的研究人员揭示了轴突修剪过程的分子机制，文章发表在Nature旗下的Nature Communications杂志上。这项研究也为一些神经学疾病研究带来了重要线索。

“人们认为，异常的轴突修剪是一些神经发育疾病的病因，例如神经分裂症和孤独症，”文章的资深作者Mohanish Deshmukh教授说。“而我们这项研究展示了，神经元对轴突修剪的调解机制。”

轴突修剪是正常发育过程的一部分，在学习和记忆中也具有关键作用。此外，细胞凋亡（整个细胞的程序性死亡）也很重要，机体需要通过凋亡来剔除破损或未正确定位的神经元。如果上述两种程序调控失当，都会引发疾病。

研究团队将小鼠神经元放在被称为微流体小室的特殊设备中，以便分别操纵轴突和细胞体周围的环境，诱导轴突修剪或细胞凋亡。他们发现，在凋亡和轴突修剪时神经细胞使用同样的分子——Caspases，只不过这些分子的作用路径不同。

“人们曾经认为，轴突修剪和凋亡的机制是一样的，但我们发现事实并非如此，”Deshmukh说。“在两种过程中，神经元使用同样的一类分子，但其作用路径并不相同。在此基础上神经元可以明确，何时应进行轴突修剪，何时应进入凋亡。”

研究显示，神经元的凋亡机制需要用到活化剂Apaf-1。而Apaf-1并不参与轴突的修剪。“这令我们感到非常惊讶，”Deshmukh说。“Caspases能够在无Apaf-1的情况下激活，此前基本上没有这样的先例。我们并不知道它们还存在另一种激活机制。”

此外研究团队还发现，神经元应用其他一些分子作为安全闸，来保证死亡信号仅限于轴突中。“有这样的安全闸，可以避免死亡信号传递到细胞体的其他部分，”Deshmukh说。“很明显，去除一个这样的安全闸，会使神经元变得更为脆弱。”

研究人员指出，这一发现有助于人们进一步理解，在发育等过程中神经细胞的自我调节机制。对这些基础过程了解得越多，就越能帮助我们解析一些神经学疾病的致病机制。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Distinct pathways mediate axon degeneration during apoptosis and axon-specific pruning

Neurons can activate pathways that destroy the whole cell via apoptosis or selectively degenerate only the axon (pruning). Both apoptosis and axon degeneration require Bax and caspases. Here we demonstrate that despite this overlap, the pathways mediating axon degeneration during apoptosis versus axon pruning are distinct. While Caspase-6 is activated in axons following nerve growth factor deprivation, microfluidic chamber experiments reveal that Caspase-6 deficiency only protects axons during axon-specific but not whole-cell (apoptotic) nerve growth factor deprivation. Strikingly, axon-selective degeneration requires the apoptotic proteins Caspase-9 and Caspase-3 but, in contrast to apoptosis, not apoptotic protease activating factor-1. Additionally, cell bodies of degenerating axons are protected from caspase activation by proteasome activity and X-linked inhibitor of apoptosis protein. Also, mature neurons restrict apoptosis but remain permissive for axon degeneration, further demonstrating the independent regulation of these two pathways. These results reveal insight into how neurons allow for precise control over apoptosis and axon-selective degeneration pathways, thereby permitting long-term plasticity without risking neurodegeneration.