Science医学突破，逆转癌症治疗副作用

　　

生物通报道  对于一些女性癌症患者而言，化疗可以挽救她们的生命，但也会夺去她们的生育能力。现在来自以色列的科学家们在一项小鼠研究中，揭示了这些化疗药物损伤卵巢的机制，并提供了一种方法来避免这一副效应。

英国爱丁堡大学生殖生物学家Evelyn Telfer（未参与该研究）说：“这些研究结果是对该领域的一项重要贡献。如果你准备尝试开发一些保留生育功能的药物，你要知道主要的损伤在何处。这给我们带来了极大的希望。”

每个人的卵巢中都存在着成千上万个卵泡，发育中的卵母细胞就包裹在这些卵泡之中。大约每个月一次，其中的一些卵泡被激活，促使卵泡中的卵母细胞成熟。通常情况下卵巢排出一个卵子，等待与精子相遇结合，完成受精。

目前，接受环磷酰胺（一种抗卵巢癌和乳腺癌药物）和其他卵巢损伤性化疗的女性患者，都必须采取策略来保留她们的生育能力。通常的方法是将一些卵子进行冷冻，或是拿这些卵子进行受精，然后储存这些胚胎，供今后的胚胎植入。对于某些患者，其中包括无法生成成熟卵子的年轻女孩，医生可以收获和冷冻她们的卵巢组织供今后移植。

为了探讨化疗对于生育的影响，以色列特拉维夫大学的Dror Meirow及其研究小组用环磷酰胺处理了雌性小鼠。他们发现药物提高了卵巢中活跃生长卵泡的数量，触发了与卵泡激活相关的一条信号通路。这使得激活的卵泡容易受到递增剂量药物的影响。

环磷酰胺刺激的激活信号受到一种称为PI3K的蛋白的调控。Meirow研究小组知道一种实验性药物AS101可以靶向这一蛋白。当前在临床实验中，AS101被用于减少化疗对于血液和皮肤的副作用。

当研究人员在环磷酰胺治疗小鼠中对AS101进行测试时，发现受到激活或损伤的卵泡减少，生殖能力得到保留。

Telfer谨慎地指出，尽管这些结果非常地诱人，由于雌性小鼠每天能排出8-20个卵子，将之扩展至人类仍需要一个大的飞跃。新研究是一项重要的先导研究，后续还需在更大的动物及培养人类细胞中开展研究。

同时，Meirow也热切希望看到通过这一研究项目来减轻患者的负担。他说：“对患者说出‘你得了癌症，并且现在你还将不育’并不是件容易的事情。现在我们正在致力尝试多种方法来阻止这样的事情发生。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Cyclophosphamide Triggers Follicle Activation and “Burnout”; AS101 Prevents Follicle Loss and Preserves Fertility

Premature ovarian failure and infertility are major side effects of chemotherapy treatments in young cancer patients. A more thorough understanding of the mechanism behind chemotherapy-induced follicle loss is necessary to develop new methods to preserve fertility in these patients. We show that the alkylating agent cyclophosphamide (Cy) activates the growth of the quiescent primordial follicle population in mice, resulting in loss of ovarian reserve. Despite the initial massive apoptosis observed in growing, though not in resting, follicles of Cy-treated mice, differential follicle counts demonstrated both a decrease in primordial follicles and an increase in early growing follicles. Immunohistochemistry showed that granulosa cells were undergoing proliferation. Analysis of the phosphatidylinositol 3-kinase signaling pathway demonstrated that Cy increased phosphorylation of proteins that stimulate follicle activation in the oocytes and granulosa cells. Coadministration of an immunomodulator, AS101, reduced follicle activation, thereby increasing follicle reserve and rescuing fertility after Cy, and also increased the efficacy of Cy against breast cancer cell lines. These findings suggest that the mechanism in Cy-induced loss of ovarian reserve is accelerated primordial follicle activation, which results in a “burnout” effect and follicle depletion. By preventing this activation, AS101 shows potential as an ovarian-protective agent, which may be able to preserve fertility in female cancer patients.