中科院PNAS发表神经学研究新成果

　　

生物通报道  来自中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所的研究人员在新研究中证实，棕榈酰化依赖性的CDKL5与PSD-95相互作用，调控了CDKL5的突触定位及树突棘发育。这一研究成果发表在5月13日的《美国科学院院刊》（PNAS）上。

领导这一研究的是中科院上海生科院神经所熊志奇（Zhi-Qi Xiong）研究员，其主要研究方向是细胞分子生物学，生物化学方法，同时结合转基因及基因敲除小鼠技术、神经电生理学、神经影像学技术，逐步揭示神经系统疾病在细胞水平和分子水平的发病机制，同时还将针对性地探讨疾病的预防、诊断和治疗手段。在神经药理学和神经生物学领域有深入研究，已以通讯作者发表SCI论文近30篇。

Rett综合征（Rett syndrome）是一种严重影响儿童精神运动发育的遗传性疾病，通常在小儿18个月左右发病，临床表现为进行性智力下降，孤独症行为，手的失用，刻板动作及共济失调。

CDKL5基因突变的患者在临床上表现出雷特综合症的特征并常常伴有小儿痉挛。在过去的研究工作中，熊志奇研究小组曾证实对于大脑皮层的神经元发育起至关重要的作用。但对于CDKL5在神经发育过程中以及临床智力障碍等疾病病症中的分子作用机制还有待更深入地阐明。

在这篇文章中，研究人员证实CDKL5结合到了突触后支架蛋白PSD-95上。过去的研究表明PSD-95是一个主要的棕榈酰化蛋白，其可以发生可逆的脂质修饰。通过进一步的机制研究，研究人员证实通过PSD-95自身的棕榈酰化修饰，CDKL5分子被招募进入到了突触。此外，研究人员证实，致病性突变截短了CDKL5的C末端尾部，减少了与PSD-95结合，导致了其在突触发生累积。当他们通过RNA干扰(RNAi)下调CDKL5，或是干扰CDKL5–PSD-95相互作用时，证实树突棘形成和生长受到抑制。

这些结果证实了，棕榈酰化依赖性的CDKL5–PSD-95相互作用对于CDKL5突触定位及正常树突棘发育至关重要。指出了致病突变破坏这一相互作用有可能是CDKL5相关疾病的一个重要发病机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Palmitoylation-dependent CDKL5–PSD-95 interaction regulates synaptic targeting of CDKL5 and dendritic spine development

The X-linked gene cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5) is mutated in severe neurodevelopmental disorders, including some forms of atypical Rett syndrome, but the function and regulation of CDKL5 protein in neurons remain to be elucidated. Here, we show that CDKL5 binds to the scaffolding protein postsynaptic density (PSD)-95, and that this binding promotes the targeting of CDKL5 to excitatory synapses. Interestingly, this binding is not constitutive, but governed by palmitate cycling on PSD-95. Furthermore, pathogenic mutations that truncate the C-terminal tail of CDKL5 diminish its binding to PSD-95 and synaptic accumulation. Importantly, down-regulation of CDKL5 by RNA interference (RNAi) or interference with the CDKL5–PSD-95 interaction inhibits dendritic spine formation and growth. These results demonstrate a critical role of the palmitoylation-dependent CDKL5–PSD-95 interaction in localizing CDKL5 to synapses for normal spine development and suggest that disruption of this interaction by pathogenic mutations may be implicated in the pathogenesis of CDKL5-related disorders.

熊志奇

1987年－1992年 华西医科大学药学专业，学士
1992年－1995年 中国科学院上海药物所神经药理学专业，硕士
1995年－2000年 美国贝勒医学院药理学和神经科学专业，博士
2000年－2003年 美国杜克大学医学中心Dr. James O. McNamara实验室，博后研究
2003年－ 美国杜克大学神经生物学系，客座助理教授
2003年－ 中国科学院神经科学研究所，研究员

神经系统疾病例如癫痫、中风、Alzheimer 症、 Rett综合症和Rasmussen脑炎等,正威胁着成千上万不同年龄阶段人们的健康和生命，不但引发了很多社会经济问题,还给医学界提出了严重的挑战。目前，人们已经积累了大量关于神经系统疾病的临床，病理，生化和药理学方面的知识，并且广泛应用了针对疾病临床症状的治疗手段。但是，对于神经系统疾病的发病机制，人们还知之甚少，同时我们也非常缺乏针对发病机制的预防和治疗手段。本实验室将运用细胞分子生物学，生物化学方法，同时结合转基因及基因敲除小鼠技术、神经电生理学、神经影像学技术，逐步揭示神经系统疾病在细胞水平和分子水平的发病机制，同时还将针对性地探讨疾病的预防、诊断和治疗手段。