87岁诺奖得主《Cell》发现p11的“秘密花园”

　　

生物通报道：来自洛克菲勒大学，纪念斯隆－凯特琳癌症中心等处的研究人员发现了一种对于抑郁症十分重要的蛋白：p11的作用新机制，指出一种染色质重塑因子在p11信号通路扮演了关键角色，也提出了一种能用于改善抗抑郁疗法的新策略。相关成果公布在Cell杂志上。

领导这一研究的是获得2000年诺贝尔生理/医学奖的洛克菲勒大学Paul Greengard教授，这位学者今年已经87岁高龄了，当年是因为发现了多巴胺和一些其它神经递质作用于神经系统的机理而获得了诺贝尔医学奖。

Greengard教授早年成名是在cAMP等第二信号分子调控突触传递，蛋白质磷酸化和去磷酸化的功能研究方面，他曾对化学信号在称为“慢突触传导”中的作用进行了研究。“慢突触传导”对于人的情绪和对外界的敏感很重要，还可以控制使语言，行动和感官感受得以实现的快突触传导。

作为已经发表了近900篇文章的学者，Greengard教授最新这篇论文主要聚焦于一种称为p11的蛋白，这种蛋白在对于选择性5—羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）细胞和行为应答具有重要的意义，但是目前科学家却不清楚其具体的作用机制。

通过多项试验，研究人员发现染色质重塑因子：SMARCA3是p11/annexin A2异源复合物的靶标。晶体结构分析表明，SMARCA3这种多肽能结合上这一复合物中的一个疏水口袋，从而增加SMARCA3的DNA结合亲和力，以及其在细胞核基质中的定位。

研究人员发现齿状回中苔藓细胞和篮状细胞都含有丰富的p11和SMARCA3，SSRI fluoxetine能诱导这两种细胞类型的表达，并增加p11/annexin A2/SMARCA3三元复合物的表达量。SSRI诱导的神经和行为应答也都会由于SMARCA3被敲除而消失。

这些研究结果表明这种染色质重塑因子在SSRI/p11信号通路中具有核心作用，也提出了一种能用于改善抗抑郁疗法的新策略。

p11蛋白可以促进5-羟色胺受体在突触后膜的累积。患有忧郁症的小鼠或人类大脑内的p11含量都很低，基因敲除p11的小鼠患有严重忧郁症。Greengard教授近期的研究发现p11主要是作用于伏隔核（奖赏和饮食调控系统）中某些神经元。在这些神经元中基因敲除p11就能引起忧郁。

(生物通：张迪)

原文摘要：

SMARCA3, a Chromatin-Remodeling Factor, Is Required for p11-Dependent Antidepressant Action

p11, through unknown mechanisms, is required for behavioral and cellular responses to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). We show that SMARCA3, a chromatin-remodeling factor, is a target for the p11/annexin A2 heterotetrameric complex. Determination of the crystal structure indicates that SMARCA3 peptide binds to a hydrophobic pocket in the heterotetramer. Formation of this complex increases the DNA-binding affinity of SMARCA3 and its localization to the nuclear matrix fraction. In the dentate gyrus, both p11 and SMARCA3 are highly enriched in hilar mossy cells and basket cells. The SSRI fluoxetine induces expression of p11 in both cell types and increases the amount of the ternary complex of p11/annexin A2/SMARCA3. SSRI-induced neurogenesis and behavioral responses are abolished by constitutive knockout of SMARCA3. Our studies indicate a central role for a chromatin-remodeling factor in the SSRI/p11 signaling pathway and suggest an approach to the development of improved antidepressant therapies.