Nature颠覆传统认知，解析染色体分离机制

　　

生物通报道  来自加州大学圣地亚哥分校Ludwig癌症研究所的一项新研究发现，颠覆了分裂细胞监控染色体平均分配的传统模型。在癌症中，这一染色体分配过程常常出现差错。

大约三年前，Ludwig癌症研究所的研究人员Arshad Desai，以及他实验室的博士后研究人员Christopher Campbell，开展了一项实验解析细胞分裂的分子细节。当时他们设计了一种突变酵母细胞作为对照，理论上，这种突变细胞没有存活的可能性。显然出乎他们意料的是，这种突变酵母细胞居然能够旺盛地生长。

出于好奇，Campbell和Desai开始探究这种细胞违背预期命运的机制。在发表在《自然》（Nature）杂志上的一篇新论文中，他们的研究发现颠覆了当前流行的，关于分裂细胞如何确保每个子细胞形成相等数量染色体的模型。Desai 说：“每个细胞获得正确数量的染色体对于生命维持至关重要。然而它却常常在癌症中出现严重错误。在大约90%的癌症中可以看到各种错误发生，导致这一过程无法正确起作用，在晚期和耐药性肿瘤中这些错误发生非常的频繁。”

Campbell和Desai特别将研究焦点放在了被称作是染色体乘客复合体（chromosomal passenger complex，CPC）的四种互作蛋白上，CPC负责监控染色体适当分配。当细胞开始分裂时，每条染色体是由两条相互连接、完全相同的姐妹染色单体构成。随着细胞分裂进行，微管从细胞对立两端延伸，通过一种称作为动粒（kinetochore）的结构，附着到染色体上，从两个相反的方向拖拉其中一条姐妹染色单体，由此对染色体产生张力。CPC其中的一种蛋白，Aurora B激酶负责监控这种张力。Aurora B在许多癌症中呈高水平表达，因此长期以来被视作是开发癌症治疗的靶点。

Aurora B实质上是一种分子检测器。“如果染色体不处于张力下，Aurora B会迫使微管松开着丝粒，让其一遍又一遍地尝试连接，直到它们达到正确的拉紧的附着状态，”Desai说。

问题是这一过程是如何实现的？Aurora B被发现通常存在于连接两条姐妹染色体单体的染色体区域——着丝粒（centromere）中的两个动粒之间。当前流行的模型认为，微管拉动自身和动粒，远离Aurora B，因此使得Aurora B无法驱动微管脱离它们连接的染色体。换句话说，Aurora B定位在两个动粒圆盘之间，对于其发挥监控必要张力的作用极其重要。“过去认为这一事情是这样解决的，”Desai说。

然而，Campbell和Desai通过实验证实，工程操作携带一种突变CPC，从而无法靶向着丝粒的的酵母细胞能够非常强有力地存活。他们证实，在那样的细胞中，Aurora B转而聚集在了微管上。它某种程度上，仍然确保了染色体在分配到子细胞中去之前，获得必要的染色体张力。

目前对于它精确实现这一过程的机制仍不是很清楚。Campbell和Desai提供的数据表明，Aurora B聚集在微管上，有可能足以激活它的功能。同时，他们推测，染色体上适当的张力或许可以诱导Aurora B靶标发生结构性改变，使得它们抵抗Aurora B的酶活性。Campbell和Desai现正开展实验来检验这些想法。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Tension sensing by Aurora B kinase is independent of survivin-based centromere localization

ccurate segregation of the replicated genome requires chromosome biorientation on the spindle. Biorientation is ensured by Aurora B kinase (Ipl1), a member of the four-subunit chromosomal passenger complex (CPC)1, 2. Localization of the CPC to the inner centromere is central to the current model for how tension ensures chromosome biorientation: kinetochore–spindle attachments that are not under tension remain close to the inner centromere and are destabilized by Aurora B phosphorylation, whereas kinetochores under tension are pulled away from the influence of Aurora B, stabilizing their microtubule attachments3, 4, 5. Here we show that an engineered truncation of the Sli15 (known as INCENP in humans) subunit of budding yeast CPC that eliminates association with the inner centromere nevertheless supports proper chromosome segregation during both mitosis and meiosis. Truncated Sli15 suppresses the deletion phenotypes of the inner-centromere-targeting proteins survivin (Bir1), borealin (Nbl1), Bub1 and Sgo1 (ref. 6). Unlike wild-type Sli15, truncated Sli15 localizes to pre-anaphase spindle microtubules. Premature targeting of full-length Sli15 to microtubules by preventing Cdk1 (also known as Cdc28) phosphorylation also suppresses the inviability of Bir1 deletion. These results suggest that activation of Aurora B kinase by clustering either on chromatin or on microtubules is sufficient for chromosome biorientation.