汇集多年成果 著名夫妻科学家PNAS破解关键结构

　　

生物通报道：来自加州大学旧金山分校，霍德华休斯医学院等处的研究人员汇集多年来关于一种钙激活氯离子通道CaCCa家族的研究成果，发现了这一家族多种成员均具有一个关键的二聚体结构域，这一成果公布在4月1日《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志在线版上。

领导这一研究的是著名的詹裕农(Yuh-Nung　Jan) 叶公杼(Lily　Yeh　Jan)夫妻，这对著名的科学家夫妻主要研究方向是离子通道和神经发育等方面，不仅他们的工作得到了许多人的肯定，并且从他们实验室中也走出了多位华人科学家，其中包括获得Science杂志“青年科学家奖”的时松海，哥伦比亚大学杨建，麻省理工学院的沈华智和北京大学饶毅等等。

离子通道是胞膜上一些微小的蛋白质孔道，它能让特定的离子如钙离子和钾离子通过，并因此控制这些离子进出细胞。这种通道非常重要：它们是电位门离子通道（voltage-gated ion channel）家族的成员，对大脑和心脏中产出电脉冲至关重要。

其中CaCC是一种重要的调控手段，在知觉传导，上皮细胞分泌，平滑肌收缩等方面起关键作用，其它功能还包括在Characean algae中的动作电位的生成，蛙卵细胞膜的抑制多精受精的发生等。

2008年，詹裕农叶公杼研究组利用蝾螈卵母细胞作为表达系统，发现了爪蟾卵母细胞（Xenopus oocyte）中的CaCC：TMEM16A，这种钙激活的氯离子通道是一种转膜蛋白，功能未知，属于原核生物保守蛋白，在神经，外分泌和平滑肌中扮演了重要的角色。

这一CaCCa家族还包括另外一个成员：TMEM16B，其作用是调控动作电位的波形和突触效能，詹裕农等人研究发现小鼠TMEM16A和TMEM16B在蝾螈卵母细胞，哺乳动物HEK293细胞系中也能产生CaCCs。

去年这一研究组又聚焦于TMEM16F——造成Scott综合症的可能原因之一就是编码这种蛋白的基因发生了突变，因此钙离子依赖性脂质紊乱，磷脂拼接活性存在缺陷。

汇集这些多年以来的研究发现，这一研究团队在最新这篇文章中发现，这些TMEM16家族成员具有一种相同的细胞质N末端同型二聚体结构。这种二聚体结构域对于真核细胞离子通道的组装至关重要，并且体外实验表明，具有二聚体结构域的相关肽也与同型蛋白-蛋白相互作用一致。

而且研究人员也发现，如果替换这一二聚体结构域中的氨基酸，会影响功能性TMEM16A-CaCC通道的表达，研究人员认为这种结构域的关键作用可能在于其通道亚基组装上。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Identification of a dimerization domain in the TMEM16A calcium-activated chloride channel (CaCC)

Transmembrane proteins with unknown function 16 (TMEM16A) is a calcium-activated chloride channel (CaCC) important for neuronal, exocrine, and smooth muscle functions. TMEM16A belongs to a family of integral membrane proteins that includes another CaCC, TMEM16B, responsible for controlling action potential waveform and synaptic efficacy, and a small-conductance calcium-activated nonselective cation channel, TMEM16F, linked to Scott syndrome. We find that these channels in the TMEM16 family share a homodimeric architecture facilitated by their cytoplasmic N termini. This dimerization domain is important for channel assembly in eukaryotic cells, and the in vitro association of peptides containing the dimerization domain is consistent with a homotypic protein–protein interaction. Amino acid substitutions in the dimerization domain affect functional TMEM16A-CaCC channel expression, as expected from its critical role in channel subunit assembly.

附：
夫妇相随－－记华裔美国科学院院士伉俪

生物通报道：有这样一对夫妻，他们来自同一所大学，毕业后同时被美国加州理工学院录取，就读期间同时从物理系转到了生物系，并且在从助理教授，到副教授，再到教授的过程当中，他们也是巧合地同一年晋升，1984年，他们又一次同时被霍德华休斯医学院（HHMI）聘为研究员。他们就是来自旧金山加州大学的詹裕农(Yuh-Nung　Jan) 叶公杼(Lily　Yeh　Jan)夫妻。这一个又一个巧合好似浑然天成，但是1996他们同时当选为美国科学院院士却是来自妻子的坚持――1995年妻子叶公杼被评为美国科学院院士，但是因为丈夫未获提名而婉言拒绝了这一殊荣，直到次年詹裕农也获提名，这样又促成了他们 “巧合”的同时成为美国科学院院士。

詹裕农叶公杼俩夫妇主要的研究方向是钾离子通道和果蝇神经发育，1986年他们在世界上首次克隆出了一种钾离子通道Shaker基因，这一工作与2003年的诺贝尔化学奖主题吻合，许多科学家表示获奖名单中没有他们的名字真是种遗憾。虽然未获得诺贝尔奖，但是詹裕农和叶公杼的工作得到了许多人的肯定，并且从他们实验室中也走出了多位华人科学家，其中包括获得Science杂志“青年科学家奖”的时松海，哥伦比亚大学杨建，麻省理工学院的沈华智和中国科学院上海交叉学科研究中心主任饶毅等等。

在各大顶级期刊，比如Cell，Science，Nature，Neuron等杂志上，詹裕农和叶公杼发表了许多文章，今年就有8篇。10月7日新一期Cell杂志题为“Common Molecular Pathways Mediate Long-Term Potentiation of Synaptic Excitation and Slow Synaptic Inhibition”的文章是他们的研究新成果。这篇文章从神经突触入手，研究发现CA1锥形神经元信号通路也可以引起慢抑制性突触后电位（slow inhibitory postsynaptic current ，sIPSC）的长时程增益作用（long-term potentiation，LTP）。