Cell子刊：神经退行性变中的翻译新途径

　　

生物通报道：脆性X相关震颤／共济失调综合症FXTAS会导致颤抖和平衡问题，往往被误诊为帕金森症。FXTAS患者的孙辈也会因为同一个基因上的突变，而患上脆性X综合症。现在，密歇根大学医学院的一项新研究，为这两种疾病带来了新的启示。

研究人员发现，FXTAS致病基因中的CGG重复，启动了一个非同寻常的翻译过程，在没有起始密码子的情况下合成了蛋白FMRpolyG，而这种毒性蛋白的累积会导致神经细胞死亡。文章发表在Cell旗下的Neuron杂志上。

正常情况下，DNA先转录为RNA，然后再由RNA翻译成为蛋白，在细胞中执行相应的功能。而RNA上的特定序列决定着翻译的起始，这一序列被称为起始密码子。

FXTAS致病基因中的重复序列，可以生产RNA但并不能合成相应蛋白，这是因为缺乏起始密码子。然而研究人员发现，当该基因发生突变延长了CGG重复区域时，就会通过一个新的翻译机制触发蛋白合成，这一机制被称为RAN翻译。

文章通讯作者Peter Todd博士指出，FXTAS患者及其孙辈的致病基因中，就存在这样的长重复片段，启动了毒性蛋白的合成。

“这些DNA序列本不会产生蛋白，”他解释道。“经RAN翻译形成的蛋白对神经细胞有毒性，该蛋白的聚集是引发FXTAS症状的主要因素。”

研究人员解析了FXTAS中RAN翻译发生的机制，并通过阻断这一翻译过程，抑制了基因突变带来的毒性。这项研究为相关疾病的治疗带来了新的靶标。

FXTAS是在十年前发现的，其患者通常到中老年才表现出症状。而在这些患者的孙辈中，致病基因的DNA重复变得更长。由于FMR1无法合成正常蛋白，这些孩子（尤其是男孩）会发生严重的智力障碍和类似孤独症的症状。实际上，往往是这些孩子在遗传学测试中被诊断为脆性X综合症以后，他们的祖父母才发现自身的症状源于FXTAS。

“我们有一些治疗方式可以缓解FXTAS患者的症状，但目前还没有能够治愈这种疾病的药物，”Todd说。“我们这个新发现，将帮助人们开发新的相应疗法，清除或阻止毒性蛋白的累积。”此外，发现RAN 翻译导致FXTAS，对其他疾病也有重要启示，例如肌萎缩侧索硬化症ALS和一些特定类型的痴呆。

研究人员指出，这项发现也增加了人们对基础生物学的理解。蛋白无需起始密码子就能合成，这颠覆了过去一百年来的经典理论。“这体现了翻译起始的新途径，将对生物学研究产生更为深远的影响，”他说。因此，进一步研究RAN翻译发生的原因和机制是很有必要的。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

CGG Repeat-Associated Translation Mediates Neurodegeneration in Fragile X Tremor Ataxia Syndrome

Fragile X-associated tremor ataxia syndrome (FXTAS) results from a CGG repeat expansion in the 5 UTR of FMR1. This repeat is thought to elicit toxicity as RNA, yet disease brains contain ubiquitin-positive neuronal inclusions, a pathologic hallmark of protein-mediated neurodegeneration. We explain this paradox by demonstrating that CGG repeats trigger repeat-associated non-AUG-initiated (RAN) translation of a cryptic polyglycine-containing protein, FMRpolyG. FMRpolyG accumulates in ubiquitin-positive inclusions in Drosophila, cell culture, mouse disease models, and FXTAS patient brains. CGG RAN translation occurs in at least two of three possible reading frames at repeat sizes ranging from normal (25) to pathogenic (90), but inclusion formation only occurs with expanded repeats. In Drosophila, CGG repeat toxicity is suppressed by eliminating RAN translation and enhanced by increased polyglycine protein production. These studies expand the growing list of nucleotide repeat disorders in which RAN translation occurs and provide evidence that RAN translation contributes to neurodegeneration.