Nature突破性发现助力神经退行性疾病治疗

　　

生物通报道  来自曼彻斯特大学的科学家们，在朝着针对如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病开发出一种有效治疗的道路上，取得了一项重大的突破。

曼彻斯特大学生物技术研究所的研究人员，在发表于《自然》（Nature）杂志上的一篇新研究论文中，详细描述了一种用于治疗亨廷顿氏病的、令人兴奋的药物样先导化合物是如何与大脑中的一种酶发生相互作用，并抑制其酶活性的。他们的研究发现表明，其可以开发成为一种针对神经退行性疾病的有效治疗。

与莱斯特大学和里斯本大学的同事们展开合作，研究人员确定了人类大脑中的犬尿氨酸3-单氧化酶（kynurenine 3-monooxygense ，KMO）的分子结构。该研究小组花了五年的时间才首次确立了该酶的晶体结构。

随后科学家们研究了化合物UPF 648作为一种抑制剂，与该酶极其紧密结合的机制。以往利用神经退行性疾病动物模型开展研究，证实通过药物结合关闭该酶的活性，应该可以有效治疗脑疾病。

该研究的领导者Nigel Scrutton教授说：“UPF 648作为一种酶活性抑制剂可以极好地发挥作用。但它当前的形式无法从血液进入到大脑中。现在正在寻找既能抑制KMO酶，又能进入到大脑中的相关化合物。”

他继续说：“我们的研究详细描述了KMO酶的分子结构，推动了寻找能够越过血脑屏障的新KMO抑制剂。这为针对亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病，开发出靶向性药物治疗带来了新希望。”

莱斯特大学的神经遗传学家Flaviano Giorgini博士说：“这是朝着开发出新的KMO抑制药物取得的一个极大的进展。希望这样的化合物有可能最终进入临床试验测试，并证实对患者有益。”

研究人员将利用本研究的结果，来寻找针对亨廷顿氏病更有效的治疗

伦敦学院大学神经病学研究所亨廷顿氏病研究小组负责人Sarah Tabrizi教授对此研究发表评价，说：“解开KMO的晶体结构，对于我们寻找针对这一毁灭性疾病的治疗非常有帮助。它为优化像UPF 648这样的抑制剂药物提供了坚实的基础。全球的亨廷顿氏病研究团队都在致力开发这样的抑制剂药物。KMO是我们的头号药物靶点之一，揭示其晶体结构，是沿着我们的路线图通往KMO抑制剂患者临床试验，迈出的重要的一步。”

亨廷顿氏病协会首席执行官Cath Stanley也表示对于这些研究发现感到非常高兴。“这一研究是拼图中真正令人兴奋的一块，使得我们有了多一点点的了解，让我们朝着能够开发出以综合那个针对亨廷顿氏病的有效治疗又迈近了一步。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structural basis of kynurenine 3-monooxygenase inhibition

Inhibition of kynurenine 3-monooxygenase (KMO), an enzyme in the eukaryotic tryptophan catabolic pathway (that is, kynurenine pathway), leads to amelioration of Huntington’s-disease-relevant phenotypes in yeast, fruitfly and mouse models1, 2, 3, 4, 5, as well as in a mouse model of Alzheimer’s disease3. KMO is a flavin adenine dinucleotide (FAD)-dependent monooxygenase and is located in the outer mitochondrial membrane where it converts l-kynurenine to 3-hydroxykynurenine. Perturbations in the levels of kynurenine pathway metabolites have been linked to the pathogenesis of a spectrum of brain disorders6, as well as cancer7, 8 and several peripheral inflammatory conditions9. Despite the importance of KMO as a target for neurodegenerative disease, the molecular basis of KMO inhibition by available lead compounds has remained unknown. Here we report the first crystal structure of Saccharomyces cerevisiae KMO, in the free form and in complex with the tight-binding inhibitor UPF 648. UPF 648 binds close to the FAD cofactor and perturbs the local active-site structure, preventing productive binding of the substrate l-kynurenine. Functional assays and targeted mutagenesis reveal that the active-site architecture and UPF 648 binding are essentially identical in human KMO, validating the yeast KMO–UPF 648 structure as a template for structure-based drug design. This will inform the search for new KMO inhibitors that are able to cross the blood–brain barrier in targeted therapies against neurodegenerative diseases such as Huntington’s, Alzheimer’s and Parkinson’s diseases.