《自然》发现之前未知的癌干细胞

　　

生物通报道：美国康奈尔大学，冷泉港实验室（CSHL）的一组研究人员在卵巢中发现了带有干细胞特性的细胞，这些细胞能突变形成肿瘤。研究人员指出，当两个重要的抑癌基因失活，就会形成一种之前未知的卵巢癌干细胞样上皮细胞，能发生癌变。这一发现公布在今天（3月7日）Nature杂志上，对于我们深入了解卵巢癌具有重要的意义。

“关于卵巢肿瘤形成的细胞来源，至今还并不十分清楚，”文章作者，冷泉港实验室Grigori Enikolopov博士表示，“我们发现位于卵巢中一个称为卵巢门（hilum）位置上的干细胞群，能在排卵期后修复受损的卵巢组织，而这些细胞又很容易转化为肿瘤细胞。”

（卵巢中源自卵巢门（H，箭头指向处）的细胞——通过tdTomato染料进行了紫色标记，能迁移至覆盖卵巢的整个表明上皮上，这表明卵巢门是一种干细胞小生境，在排卵后能提供再生卵巢表明细胞，用于修复受损的细胞。其它标记：B-卵巢囊，UT-输卵管。）

有观点认为，具有干细胞特性，也就是干性的细胞可以自发突变成癌症种子，形成肿瘤。一些上皮癌，如卵巢癌和肠类癌症就是源自不同类型上皮细胞之间的过渡区域，但是卵巢中这些细胞的确切来源至今仍不清楚。

之前的研究表明在这些过渡区域中的细胞也许具有更多的“可塑性”，存在于一个相对不成熟的环境中（如更少分化状态），然而至今为止仍然缺少直接的证据，因此这种假说难以验证。

这些最新研究证明在小鼠卵巢中，存在一群慢增殖的上皮细胞，能进行自我更新，并且能表达大量乙醛脱氢酶1（acetaldehyde dehydrogenase 1，ALDH1），后者正是一种已知的干细胞标记。研究人员发现这些细胞定位在卵巢门区域，其正常功能是在排卵后修复受损的上皮细胞。

研究人员还通过关闭抑癌基因TRP53和Rb1，令卵巢们上皮细胞恶性转化，然后将其移植到小鼠体内，结果发现八只实验小鼠中有七只出现了转移性卵巢癌。TRP53和Rb1就是在人类卵巢癌经常发生变异的两种抑癌基因。

“从更广范围来看，其它器官（例如宫颈，食道）中一些类似的上皮过渡/交界区域也是干性细胞来源，也会易于出现恶性转化，成为癌症滋生地，”Enikolopov说， “现在我们知道了应该去找什么样的细胞了。”

（生物通：张迪）

原文摘要：

Ovarian surface epithelium at the junction area contains a cancer-prone stem cell niche

Epithelial ovarian cancer (EOC) is the fifth leading cause of cancer deaths among women in the United States, but its pathogenesis is poorly understood1, 2, 3. Some epithelial cancers are known to occur in transitional zones between two types of epithelium, whereas others have been shown to originate in epithelial tissue stem cells4, 5, 6. The stem cell niche of the ovarian surface epithelium (OSE), which is ruptured and regenerates during ovulation, has not yet been defined unequivocally. Here we identify the hilum region of the mouse ovary, the transitional (or junction) area between the OSE, mesothelium and tubal (oviductal) epithelium, as a previously unrecognized stem cell niche of the OSE. We find that cells of the hilum OSE are cycling slowly and express stem and/or progenitor cell markers ALDH1, LGR5, LEF1, CD133 and CK6B. These cells display long-term stem cell properties ex vivo and in vivo, as shown by our serial sphere generation and long-term lineage-tracing assays. Importantly, the hilum cells show increased transformation potential after inactivation of tumour suppressor genes Trp53 and Rb1, whose pathways are altered frequently in the most aggressive and common type of human EOC, high-grade serous adenocarcinoma7, 8. Our study supports experimentally the idea that susceptibility of transitional zones to malignant transformation may be explained by the presence of stem cell niches in those areas. Identification of a stem cell niche for the OSE may have important implications for understanding EOC pathogenesis.