Cell子刊：大脑“用进废退”的分子基础

　　

生物通报道：阿尔茨海默症是一种常见的神经退行性疾病，俗称为老年痴呆。人们常说长期不用脑子会生锈，要预防阿尔茨海默症就应该多接触新事物，多锻炼脑力。那么丰富和强化认知究竟是如何延缓阿尔茨海默症的呢？现在科学家们找到了答案，阐明了这一“用进废退”现象背后的分子机制。

美国布莱根妇女医院（BWH）Dennis Selkoe领导的一项新研究指出，长期在充实的环境下接受思维刺激，尤其是定期进行新思维活动，能够抑制阿尔茨海默症中的关键负面因素。文章于三月六日发表在Neuron杂志上。

在阿尔茨海默症中，β淀粉样蛋白在大脑中累积并形成“老年斑senile plaques”。这一蛋白的累积，会阻断大脑神经细胞彼此间的正常交流，从而逐渐侵蚀患者的思维过程，例如记忆力、注意力、学习能力、理解力和处理信息的能力。

在这项研究中，研究人员使用一种野生型小鼠模型，来评估环境对阿尔茨海默症的影响。其他阿尔茨海默症研究所用的小鼠模型，大多是因为基因改造而患病。但野生型小鼠不同，能够更贴切的模拟普通人在正常环境条件下的发病情形。

研究人员发现，充实而新鲜的环境会激活肾上腺素相关的特定大脑受体，触发一个重要信号通路，从而抑制β淀粉样蛋白的有害影响。海马体是大脑的“记忆中心”，在短期和长期记忆中起着重要作用。而β淀粉样蛋白会削弱海马体神经细胞间的通讯。

进一步研究显示，充实环境的长期思维刺激，在野生型小鼠的海马体中激活了β2肾上腺素能受体，增强其下游的cAMP/PKA信号传导，最终促进了长时程增强。这一点在青年和中年野生型小鼠中都得到了证实。

此外，与只做有氧运动相比，让大脑从事新活动来预防阿尔茨海默症的效果更好。研究人员认为原因可能是，当小鼠快速在新物体之间跑动时，受到了身体和思维上的双重刺激。

“在所有阿尔茨海默症患者的大脑中，都存在达到毒性水平的β淀粉样蛋白。而这项研究结果告诉我们，即使从中年开始加强思维训练，也可以保护海马体免受β淀粉样蛋白的破坏，” Selkoe说。

“随着年龄增长，β淀粉样蛋白的累积会逐渐侵蚀患者的记忆。现在我们为预防阿尔茨海默症提供了可以参考的分子机制，” Selkoe说。“这项基础研究指出，在生活中多接触新事物和加强思维训练，能明显降低阿尔茨海默症的患病风险。”

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Environmental Novelty Activates β2-Adrenergic Signaling to Prevent the Impairment of Hippocampal LTP by Aβ Oligomers

A central question about human brain aging is whether cognitive enrichment slows the development of Alzheimer changes. Here, we show that prolonged exposure to an enriched environment (EE) facilitated signaling in the hippocampus of wild-type mice that promoted long-term potentiation. A key feature of the EE effect was activation of β2-adrenergic receptors and downstream cAMP/PKA signaling. This EE pathway prevented LTP inhibition by soluble oligomers of amyloid β-protein (Aβ) isolated from AD cortex. Protection by EE occurred in both young and middle-aged wild-type mice. Exposure to novelty afforded greater protection than did aerobic exercise. Mice chronically fed a β-adrenergic agonist without EE were protected from hippocampal impairment by Aβ oligomers. Thus, EE enhances hippocampal synaptic plasticity by activating β-adrenoceptor signaling and mitigating synaptotoxicity of human Aβ oligomers. These mechanistic insights support using prolonged exposure to cognitive novelty and/or oral β-adrenergic agonists to lessen the effects of Aβ accumulation during aging.