PNAS：分子伴侣的叛变

　　

生物通报道：研究人员发现，氧化应激能够让细胞中的一个良性蛋白叛变，使其成为强大同盟，共同致使神经元死亡。该研究有望帮助人们开发出治疗多种疾病的通用方案，文章于三月四日发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

研究人员针对被称为酪氨酸硝化的氧化应激进行研究，揭示了酪氨酸硝化导致细胞死亡的机制。这一过程涉及了炎症，可能与多种疾病有关，包括心脏病、慢性痛、脊髓损伤、癌症、衰老和肌萎缩侧索硬化症（渐冻症）等等。

Oregon州立大学的科学家们进行了近十年的研究，发现酪氨酸硝化会使一种特殊的“伴侣”蛋白发生转变，转变后的蛋白被激活，将最终导致细胞死亡。这项发现为相关药物研发提供了新的途径。“这是非常令人兴奋的结果，能够给医疗界带来重大影响，” Oregon州立大学的著名生化教授Joseph Beckman说。

“阻止上述酪氨酸硝化过程，就有望防止多种退行性疾病，”Beckman说。“而且研究显示，药物可以有效靶标这种被氧化转变的蛋白。”

数十年来，科学家们了解到，细胞的氧化损伤会引发神经退行性疾病、炎症和衰老。而细胞中的某些分子对这类攻击要敏感得多，这项研究中的热休克蛋白90（HSP90）就是其中之一。HSP90是细胞中的重要分子伴侣，参与了约两百种基础细胞功能。不过，当HSP90上的一个酪氨酸残基被硝化之后，该蛋白就会产生毒性。

“这简直令人难以置信，仅给一个蛋白增加一个硝基，就会使其产生足以杀死运动神经元的毒性，”Beckman说。“研究显示，HSP90的硝化会激活促炎症受体P2X7，启动一系列危险程序，最终导致运动神经元死亡。”

这一机制的独特之处，使科学家们的发现更为重要。研究人员指出，如果能够采用药物，阻止或减少氧化剂对上述脆弱位点的攻击，将有望同时治疗多种疾病。在Beckman的职业生涯中，他对肌萎缩侧索硬化症ALS进行了大量的研究。他认为，HSP90酪氨酸硝化与ALS和脊髓损伤有着密切的联系。

“在大多数人的心目中，心脏病、癌症、衰老、肝脏疾病、脊髓损伤是完全不同的，” Beckman说。“其实，这些疾病都与氧化攻击引起的炎症反应有关，在这一层面上它们何其相似。现在我们可以利用这一点，开发通用策略来治疗那些看起来并不相关的疾病。”

研究人员强调，这项研究的关键是开发了新方法，通过基因工程给HSP90引入硝基酪氨酸。他们由此确定了氧化损伤的确切区域，而这对于靶标这一过程的新药开发非常重要。

 

（生物通编辑：叶予）