Cell头条：美国院士发现致癌新机制

　　

生物通报道：来自麻省总医院，哈佛医学院等处的研究人员发表了题为“Targeting Placental Growth Factor/Neuropilin 1 Pathway Inhibits Growth and Spread of Medulloblastoma”的文章，发现了一种儿童常见癌症的病理新机制，指出胎盘生长因子PlGF及其受体的作用途径，在这种疾病的发生发展过程中扮演了重要角色，这将带来研发新治疗方法的新思路。相关成果公布在Cell杂志上。

领导这一研究的是麻省总医院Rakesh K. Jain博士，这位09年入选美国科学院院士的肿瘤研究专家最初是一位化学工程师，他转行进入肿瘤学领域完全是一个“意外”——在特拉华大学读化学工程研究生时，Jain被人引荐给已故病理生理学家Pietro M. Gullino博士，在这里，Jain首次在肿瘤学领域作出了惊人且有潜力的发现：用于杀伤肿瘤细胞的药物事实上从未到达它本该杀伤的细胞。今年Jain博士荣获了美国临床肿瘤学会（ASCO）2012年度肿瘤科学奖。

髓母细胞瘤（Medulloblastoma）是一种始于小脑的高度恶性肿瘤，约占所有儿童脑瘤的20%，是儿童最常见的恶性脑肿瘤。对于这种疾病，通常采用手术、放疗和化疗联合治疗。虽然整体存活率在70%左右，然而由于肿瘤和治疗的持续效应大多数幸存者都无法独立地生活。

在这篇文章中，研究人员发现在大多数髓母细胞瘤（无论是哪种亚型）中，都会表达一种称为胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）的作用因子。医生们曾根据历史的方法基于活检结果将髓母细胞瘤患者分为标准风险或高风险两类。

而且研究人员也发现PlGF的受体：神经纤毛蛋白-1（Nrp1）的高表达也与病患的整体存活率低有关，由此研究人员指出，PlGF和Nrp1参与的信号通路，对于髓母细胞瘤的生长至关重要，因此相关蛋白也许能成为治疗这种儿童癌症的新靶标。

此外研究人员还深入揭示了PIGF产生途径，他们发现这种作用因子是通过小脑间质产生的，而不是之前认为的癌细胞产生的，具体来说就是通过肿瘤衍生的Shh蛋白（sonic hedgehog）诱导附近的基质细胞表达PlGF，之前PlGF与癌细胞上的Nrp1受体结合，促进肿瘤发生和发展。

由此研究人员认为，这种由Shh，PIGF和Nrp1介导的关键肿瘤-基质相互作用机理，有望促进靶向PIGF/Nrp1途径的新型治疗方法的发展。

关于髓母细胞瘤，去年曾取得了一项重要的成果：达纳法伯儿童医院癌症中心的研究人员利用下一代测序技术读取了来自92名患者肿瘤的完整外显子组序列。在这些肿瘤中，研究小组发现体细胞（非遗传性）突变以成人癌症中所见的1/10—1/100极低的频率发生。特异的基因突变恰好集中在四种分子亚型中，在整个肿瘤采集物中大多数基因（88%）只突变一次。只有12种基因在一个以上的肿瘤中发生了突变，表明了髓母细胞瘤的遗传异质性。

这种规模的癌症基因组分析，反映了整个儿童肿瘤所见到的两个新兴遗传主题。首先，非常低的突变率，远低于在成人肿瘤中所见；第二，调控细胞生长信号功能而非这些信号直接组成部分的基因发生突变的重要性。

原文摘要：

Targeting Placental Growth Factor/Neuropilin 1 Pathway Inhibits Growth and Spread of Medulloblastoma

Medulloblastoma is the most common pediatric malignant brain tumor. Although current therapies improve survival, these regimens are highly toxic and are associated with significant morbidity. Here, we report that placental growth factor (PlGF) is expressed in the majority of medulloblastomas, independent of their subtype. Moreover, high expression of PlGF receptor neuropilin 1 (Nrp1) correlates with poor overall survival in patients. We demonstrate that PlGF and Nrp1 are required for the growth and spread of medulloblastoma: PlGF/Nrp1 blockade results in direct antitumor effects in vivo, resulting in medulloblastoma regression, decreased metastasis, and increased mouse survival. We reveal that PlGF is produced in the cerebellar stroma via tumor-derived Sonic hedgehog (Shh) and show that PlGF acts through Nrp1and not vascular endothelial growth factor receptor 1to promote tumor cell survival. This critical tumor-stroma interactionmediated by Shh, PlGF, and Nrp1 across medulloblastoma subtypessupports the development of therapies targeting PlGF/Nrp1 pathway.