华人科学家《Cell》铲除细胞重编程的路障

　　

生物通报道  来自美国卫理公会医院研究所（The Methodist Hospital Research Institute）的科学家们，在新研究中证实除去一个遗传障碍可将细胞重编程的效率提高10-30倍。这一研究发现发布在2月28日的《细胞》（Cell）杂志上。

领导这一研究的是著名华人科学家王荣福（Rongfu Wang）博士。早年毕业于浙江大学，现为美国卫理公会医院研究所炎症和表观遗传学中心主任及课题负责人，糖尿病及代谢研究所糖尿病研究中心联合主任。主要研究方向是癌症免疫学、天然免疫信号传导、癌症和干细胞表观遗传学以及癌症免疫治疗。曾在Science、Cell、Nature Med.等国际著名杂志发表多篇重要论文。

“6年前科学家们发现可将成体细胞转化诱导多能干细胞（iPSCs），这一成果大大激励了人们的梦想，有可能将患者自身的细胞重编程生成患者特异性的iPSCs用于再生医学，在培养皿中模拟人类疾病以及进行药物筛选。然而直到现在重编程效率仍然很低，阻碍了其应用于临床，”王荣福说。

在新研究中，王荣福和研究团队发现Jmjd3（也称作KDM6B）基因编码的一种蛋白是干细胞转化过程中的一个障碍。众所周知，Jmjd3参与了包括神经细胞成熟和免疫细胞分化在内的许多生物学过程。

王荣福及研究小组第一次确定了Jmjd3在阻碍重编程过程中发挥作用。他们发现抑制或是敲除年轻小鼠成纤维细胞中的Jmjd3，可大大提高重编程效率。

“我们的研究结果揭示了Jmjd3在细胞重编程中发挥着从前未知的作用，认识了Jmjd3-PHF20轴控制这一过程的分子机制，”共同主要研究人员Helen (Yicheng) Wang说。

在对Jmjd3及其在iPSC重编程中作用的研究中，王荣福研究组发现Jmjd3具有两个从前未知的功能：它帮助调控了细胞生长和细胞衰老，Jmjd3使得另一个核蛋白PHF20失活。进而科学家们证实PHF20是细胞重编程的必要条件，缺乏PHF20细胞无法生成iPSCs。

“因此就提高iPSC产量而论，抑制Jmjd3就好比一石二鸟，”王荣福说。

Jmjd3也许并不是干细胞转化的唯一遗传障碍。

“清除多个路障有可能进一步提高重编程效率，研究人员从而能够有效生成患者特异性的iPSCs供临床应用，”王荣福说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Jmjd3 Inhibits Reprogramming by Upregulating Expression of INK4a/Arf and Targeting PHF20 for Ubiquitination

Although somatic cell reprogramming to generate inducible pluripotent stem cells (iPSCs) is associated with profound epigenetic changes, the roles and mechanisms of epigenetic factors in this process remain poorly understood. Here, we identify Jmjd3 as a potent negative regulator of reprogramming. Jmjd3-deficient MEFs produced significantly more iPSC colonies than did wild-type cells, whereas ectopic expression of Jmjd3 markedly inhibited reprogramming. We show that the inhibitory effects of Jmjd3 are produced through both histone demethylase-dependent and -independent pathways. The latter pathway involves Jmjd3 targeting of PHF20 for ubiquitination and degradation via recruitment of an E3 ligase, Trim26. Importantly, PHF20-deficient MEFs could not be converted to fully reprogrammed iPSCs, even with knockdown of Jmjd3, Ink4a, or p21, indicating that PHF20 is required for reprogramming. Our findings demonstrate, to the best of our knowledge, a previously unrecognized role of Jmjd3 in cellular reprogramming and provide molecular insight into the mechanisms by which the Jmjd3-PHF20 axis controls this process.