Nature子刊：DNA损伤帮助大脑正常功能

　　

生物通报道：长期以来，人们一直认为DNA双链断裂对脑细胞特别有害，而Gladstone研究所的科学家们发现，这种DNA损伤实际上是大脑正常过程的一部分。研究还显示，在小鼠阿尔茨海默症模型中这一过程遭到了破坏，对此研究人员提出了两个治疗策略。文章于三月二十四日发表在Nature Neuroscience杂志上。

我们的每个细胞中都发生着DNA损伤，这种损伤会随着年龄增长而累积。不过人们曾经认为DNA双链断裂DSB，是阿尔茨海默症等老年病的主要动力之一。

现在，Gladstone研究所Lennart Mucke领导的研究团队发现，大脑神经细胞中的DSB也是正常大脑功能（例如学习）的一部分，这种正常DSB处于严格控制之下，会被及时修复。β-淀粉样蛋白在大脑中的累积，被广泛认为是阿尔茨海默症的主要致病因素。研究显示，这种蛋白的累积会增加DSB神经元的数量，并延迟其修复。

研究人员将两组小鼠置于新环境中，一组经过基因改造以模拟阿尔茨海默症，一组作为健康对照。这些小鼠在适应新环境的过程中，大脑需要处理大量新信息，其神经元受到相应刺激。两小时后，研究人员再将这些小鼠放回它们的熟悉环境。

随后，研究人员检测了小鼠神经元中的DSB水平。结果显示，对照组小鼠在经历了新环境后，神经元DSB增多，但当它们回到熟悉环境后，DSB水平下降。而在模拟阿尔茨海默症的小鼠中，初始DSB水平就比较高，在神经元受到刺激后该水平提升得更高。此外，这些DSB的修复过程被大大延迟。

“最初我们对健康小鼠大脑中的神经元DSB感到很惊讶，”文章第一作者，Gladstone研究所的Elsa Suberbielle博士说。“不过我们发现，神经元刺激与DSB密切相关，而且当小鼠回到熟悉环境后DSB被修复，这都说明DSB是正常大脑活动的组成部分。我们认为，在神经元中，这种损伤-修复模式能促进与记忆形成相关的蛋白合成发生快速改变，从而帮助动物进行学习。”

为了减少DSB的累积，研究团队采取了两项措施。此前有研究显示，在阿尔茨海默症小鼠模型和早期阿尔茨海默症患者中，抗癫痫药物levetiracetam能够改善神经元通讯和记忆。他们用这种经FDA批准的药物来治疗小鼠，降低了小鼠体内的DSB水平。另外，研究人员还通过基因工程使小鼠大脑缺乏tau蛋白，研究显示这也同样能阻止DSB的过量累积。tau蛋白也是与阿尔茨海默症有关的重要蛋白。

研究人员指出，可以通过维持微妙的DNA损伤-修复平衡，来恢复正常的神经元通讯，这对于治疗阿尔茨海默症很重要。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Physiologic brain activity causes DNA double-strand breaks in neurons, with exacerbation by amyloid-β

We show that a natural behavior, exploration of a novel environment, causes DNA double-strand breaks (DSBs) in neurons of young adult wild-type mice. DSBs occurred in multiple brain regions, were most abundant in the dentate gyrus, which is involved in learning and memory, and were repaired within 24 h. Increasing neuronal activity by sensory or optogenetic stimulation increased neuronal DSBs in relevant but not irrelevant networks. Mice transgenic for human amyloid precursor protein (hAPP), which simulate key aspects of Alzheimer's disease, had increased neuronal DSBs at baseline and more severe and prolonged DSBs after exploration. Interventions that suppress aberrant neuronal activity and improve learning and memory in hAPP mice normalized their levels of DSBs. Blocking extrasynaptic NMDA-type glutamate receptors prevented amyloid-β (Aβ)-induced DSBs in neuronal cultures. Thus, transient increases in neuronal DSBs occur as a result of physiological brain activity, and Aβ exacerbates DNA damage, most likely by eliciting synaptic dysfunction.