青岛大学、北大Nature子刊发表神经学新成果

　　

生物通报道  来自青岛大学医学院和北京大学药学院的研究人员在新研究中证实：肽激素ghrelin通过抑制Kv7/KCNQ通道增强了神经元兴奋性，相关“Peptide hormone ghrelin enhances neuronal excitability by inhibition of Kv7/KCNQ channels”发表在2月5日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

青岛大学医学院的谢俊霞(Junxia Xie)教授、姜宏（Hong Jiang）教授和北京大学药学院的王克威(KeWei Wang)教授为这篇论文的共同通讯作者。

黑质致密部(SNc)的多巴胺能神经元向纹状体发出多巴胺能投射，支配着黑质纹状体系统的运动协调功能。多巴胺能神经传递功能障碍与多种神经精神疾病相关。帕金森病（PD）是一种以黑质致密部多巴胺能神经元丧失为特征的进行性神经退化性疾病，主要症状表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。临床采用的缓解PD症状的一种方法是增进黑质致密部残存多巴胺能神经元的兴奋性。在黑质致密部神经元活动受到多种神经递质、内源性激素和肽类调控。

Ghrelin是一种由28个氨基酸残基组成的新型内源性脑肠肽，是生长激素促泌素受体(GHS-R)的内源性配体。Ghrelin 生物作用广泛，可以促进生长激素的释放，增加食欲，调节能量代谢等。近年研究表明，ghrelin及其受体在中枢神经系统广泛分布，能够增强学习和记忆能力，具有神经保护作用。GHS-R表达于包括黑质致密部、下丘脑、腹侧被盖区和海马区等多个大脑区域。在黑质致密部，ghrelin可电激活多巴胺能神经元，促使纹状体多巴胺水平增高。然而，目前对于ghrelin增强神经元兴奋性的机制仍不是很清楚。

Kv7/KCNQ通道是神经元M电流的分子基础，调控着中脑多巴胺神经元的放电频率。在功能机制上其通过与多巴胺D2受体结合，向纹状体和边缘区提供重要的调节输入信号。Kv7/KCNQ通道与GHS-R共同表达于黑质致密部、海马、背根神经节(DRG)、下丘脑和皮质等区域。G蛋白偶联受体可通过Gq和/或G11激活的磷脂酶C(PLC)介导的信号通路对KCNQ通道进行负调控。有研究报道，在海马区PLC水解PIP2生成IP3信号，或是非神经组织及细胞系中的蛋白激酶C（PKC），均可介导ghrelin效应，最终影响钾离子通道传导。所有这些皆表明，ghrelin有可能与神经元KCNQ/M通道功能有关。

在这篇文章中，研究人员描述了ghrelin通过受体GHS-R1a，及激活PLC-PKC信号通路，抑制电压门控钾离子Kv7/KCNQ/M通道，从而促进黑质多巴胺能神经元放电的新机制。黑质致密部神经元脑片（Brain slice）记录揭示，ghrelin抑制了Kv7/KCNQ/M电流。通过选择性抑制GHS-R1a、PLC和PKC可以破坏这一效应。转基因抑制小鼠Kv7/KCNQ/M-通道，或是用XE991阻断通道均可破坏ghrelin诱导的过度兴奋。

在体内实验中，研究人员证实脑室内给予ghrelin可促进纹状体多巴胺释放和周转（turnover）。向黑质致密部显微注射ghrelin或XE991，可导致对侧张力障碍性姿势，缓解D2受体拮抗剂氟哌啶醇（haloperidol）全身给药导致的僵直。这些研究结果表明，ghrelin/KCNQ信号有可能是神经系统利用的一条共同通路。

在新研究中，研究人员揭示了ghrelin调控黑质多巴胺能神经元兴奋性的分子机制和信号通路。证实ghrelin通过GHS-R1a-PLC-PKC信号通路，抑制Kv7/KCNQ/M通道，增强了多巴胺能神经元兴奋性，由此发挥运动协调功能。由此为开发出缓解PD症状的新疗法指明了新方向。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Peptide hormone ghrelin enhances neuronal excitability by inhibition of Kv7/KCNQ channels

The gut-derived orexigenic peptide hormone ghrelin enhances neuronal firing in the substantia nigra pars compacta, where dopaminergic neurons modulate the function of the nigrostriatal system for motor coordination. Here we describe a novel mechanism by which ghrelin enhances firing of nigral dopaminergic neurons by inhibiting voltage-gated potassium Kv7/KCNQ/M-channels through its receptor GHS-R1a and activation of the PLC-PKC pathway. Brain slice recordings of substantia nigra pars compacta neurons reveal that ghrelin inhibits native Kv7/KCNQ/M-currents. This effect is abolished by selective inhibitors of GHS-R1a, PLC and PKC. Transgenic suppression of native Kv7/KCNQ/M-channels in mice or channel blockade with XE991 abolishes ghrelin-induced hyperexcitability. In vivo, intracerebroventricular ghrelin administration causes increased dopamine release and turnover in the striatum. Microinjection of ghrelin or XE991 into substantia nigra pars compacta results in contralateral dystonic posturing, and attenuation of catalepsy elicited by systemic administration of the D2 receptor antagonist haloperidol. Our findings indicate that the ghrelin/KCNQ signalling is likely a common pathway utilized by the nervous system.