Nature挑战传统认知，解析癌变的根源

在最新一期（2月27日）的《自然》（Nature）杂志上，来自英国癌症研究中心的研究人员在大肠癌中揭示了一种引起肿瘤染色体不稳定的频发遗传缺陷。他们的研究数据为了解癌症生物学这一特性的起因提供了新的角度。

　　

生物通报道  在最新一期（2月27日）的《自然》（Nature）杂志上，来自英国癌症研究中心的研究人员在大肠癌中揭示了一种引起肿瘤染色体不稳定的频发遗传缺陷。他们的研究数据提供了新的角度了解癌症生物学这一特性的起因。

微小DNA突变和染色体不稳定（CIN，染色体数目及结构改变）是导致肿瘤遗传变异的重要原因。结构性染色体不稳定会导致全体染色体重排，这有可能是由于损伤性DNA错误修复所引起。数量染色体不稳可导致染色体数量异常（这种情况称之为异倍体），被归因于是细胞分裂过程发生各种缺陷所致。

正常健康细胞进行细胞分裂，会将复制染色体平均分配到两个子细胞中。与之相反，染色体不稳定癌细胞（CIN+细胞）往往会错误分离染色体，导致子细胞中的染色体数量异常。有趣的是，两种类型的CIN也会交织在一起：结构性CIN可以导致数量CIN，反之亦然。尽管在大约20年前，研究人员就已经确定了CIN是一种常见的遗传病因，然而直到现在仍然了解甚少。

英国癌症研究中心的Rebecca A. Burrell等发现，在CIN+大肠癌细胞中，染色体18q的一个区域倾向频繁丧失拷贝。他们发现在超过80%的来自大肠癌的CIN+细胞系，以及来自非整倍体大肠肿瘤的样本中存在这种拷贝数丧失。作者们还在这一区域发现了三个对CIN起抑制作用的新基因：PIGN, MEX3C和ZNF516。并证实沉默其中的任何一个基因可以触发非CIN+大肠癌细胞发生数量和结构性CIN，表明任何一种基因表达减少均可以导致CIN+表型。由此，研究人员成功鉴别出了第一个与CIN相关的常见频发遗传缺陷。

然而，这一故事并未就此打住。人们通常认为CIN是细胞有丝分裂过程中功能失常导致全体染色体发生分离错误所致。然而，Burrell等证实，PIGN、MEXC3或ZNF516丧失诱导的CIN是由于DNA复制中的普遍缺陷，例如复制叉停顿或复制减慢所导致。他们还证实，在PIGN、MEXC3或ZNF516沉默的培养细胞中减少这种复制压力，可使得分离错误减少。在用核苷处理18q拷贝数丧失的CIN+大肠癌细胞后，研究人员也看到了相似的分离错误减少。

因此，作者们的数据表明在大多数大肠癌中是复制压力导致了结构和数量CIN，从而挑战了当前普遍接受的有丝分裂缺陷是数量CIN根源的观点。事实上，似乎是DNA复制缺陷引起了DNA损伤和异常的染色体结构，转而影响了将染色体适当传递至子细胞。这样的染色体分离错误可能随后通过在胞质分离或微核形成过程中获得DNA损伤，促进了进一步的结构性染色体异常。

尽管在细胞分裂过程中有保护性机制抵抗复制压力诱导的DNA错误，Burrell和同事们通过仔细分离大肠癌细胞系证实，在这些细胞中染色体错误分离主要是由于复制错误所引起。复制压力是否是癌症非整倍性的主要驱动子还有待观察。我们还不清楚子细胞是如何应对由复制压力诱导的分离错误导致的染色体损伤的，也不知道这些结构性改变是否通过随后的细胞周期进行了传播。在这方面，检测添加核苷是否能够抑制18q丧失CIN+细胞倍数性的改变，将会是有趣的。

Burrell和同事们的数据表明，通过导致连续数轮的结构和染色体改变，复制压力可能促进了肿瘤中快速的“遗传漂变”。在肿瘤中抑制复制压力可能能够抑制这种遗传漂变，防止耐受治疗。当肿瘤中的一些细胞获得赋予抗性的突变，而产生增殖优势时，这样的治疗耐受就会出现。将针对复制压力的治疗与传统治疗相结合将有助于治疗CIN+肿瘤。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Replication stress links structural and numerical cancer chromosomal instability

Cancer chromosomal instability (CIN) results in an increased rate of change of chromosome number and structure and generates intratumour heterogeneity1, 2. CIN is observed in most solid tumours and is associated with both poor prognosis and drug resistance3, 4. Understanding a mechanistic basis for CIN is therefore paramount. Here we find evidence for impaired replication fork progression and increased DNA replication stress in CIN+ colorectal cancer (CRC) cells relative to CIN− CRC cells, with structural chromosome abnormalities precipitating chromosome missegregation in mitosis. We identify three new CIN-suppressor genes (PIGN (also known as MCD4), MEX3C (RKHD2) and ZNF516 (KIAA0222)) encoded on chromosome 18q that are subject to frequent copy number loss in CIN+ CRC. Chromosome 18q loss was temporally associated with aneuploidy onset at the adenoma–carcinoma transition.