Cell子刊：同源蛋白相克，维系防癌平衡

　　

生物通报道：美国Fox Chase癌症中心的科学家们发现，曾经被认为功能相同的两个蛋白实际上是彼此的克星，而维持二者之间的平衡是抵御癌症等疾病的关键，文章于二月二十五日发表在Cell旗下的Developmental Cell杂志上。

“我们现在需要了解的是，怎样通过治疗干涉上述系统，以便重新恢复受到破坏的平衡，”文章作者，Fox Chase癌症中心的David L. Wiest教授说。

低等真核生物中发现的同源核糖体蛋白RP，是否也在脊椎动物体内执行着重要功能，对此科学界一直存在着争议。现在，David L. Wiest教授等人向人们展示，旁系同源的核糖体蛋白Rpl22和Rpl22-like1（Rpl22l1）是造血发育所必需的，而且二者实际上是彼此的克星。

Rpl22和Rpl22-like1这两个蛋白本是同根生，因此人们原本认为它们在机体中执行着相同的功能。“但我们发现事实并非如此，”Wiest说。“这两种蛋白不仅功能不同，而且还相互克制。”而且这样的兄弟阋墙，维系着发育中的重要平衡。

斑马鱼是人类疾病研究的常用模型，Wiest及其团队发现，当他们下调斑马鱼Rpl22的表达时，阻碍了T细胞前体细胞的形成。而当他们下调Rpl22-like1的表达时，斑马鱼也发生了同样的发育缺陷。这说明，上述两种蛋白都是干细胞发育为T细胞所必需的，而且二者的作用相互独立。

研究人员又发现，不论是在Rpl22缺陷型斑马鱼中提高Rpl22-like1的量，还是在敲除Rpl22-like1后增加Rpl22，都没有效果。这些结果使Wiest及其团队相信，尽管两个蛋白都参与了干细胞的发育过程，但二者功能并不相同。

为了研究上述蛋白各自的功能，研究人员分别在缺乏Rpl22或Rpl22-like1时，检测其他干细胞发育相关蛋白的水平。研究显示，在缺乏Rpl22-like1时，细胞中Smad1蛋白的水平较低，Smad1蛋白是干细胞发育的关键驱动子。而当Rpl22缺乏时，Smad1蛋白的水平显著增加。

这两个蛋白都能直接结合负责合成Smad1的RNA，它们通过对Smad1表达产生相反影响，来维持干细胞发育平衡，Wiest解释道。

“在干细胞发育过程中，我们可以把Rpl22想象成刹车，那么Rpl22-like1就是油门。只有二者正确应用才能为干细胞发育保驾护航。两个蛋白中任何一个水平太高，都会破坏干细胞发育调控的平衡，从而产生致命的影响，” Wiest说。

“刹车”Rpl22过多，会使干细胞发育受阻，血细胞数量减少，导致贫血等疾病。另一方面，若“油门”Rpl22-like1过多，就会因为生产过剩而导致白血病。

此前有研究显示，在一些癌症中Rpl22-like1水平较高，80%的急性髓细胞性白血病AML病例属于这种情况。人们也发现，在其它一些癌症中编码Rpl22的基因被删除。“这些事件都足以改变干细胞发育中的平衡，使天平向癌症倾斜，” Wiest说。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Control of Hematopoietic Stem Cell Emergence by Antagonistic Functions of Ribosomal Protein Paralogs

It remains controversial whether the highly homologous ribosomal protein (RP) paralogs found in lower eukaryotes have distinct functions and this has not been explored in vertebrates. Here we demonstrate that despite ubiquitous expression, the RP paralogs, Rpl22 and Rpl22-like1 (Rpl22l1) play essential, distinct, and antagonistic roles in hematopoietic development. Knockdown of Rpl22 in zebrafish embryos selectively blocks the development of T lineage progenitors after they have seeded the thymus. In contrast, knockdown of the Rpl22 paralog, Rpl22l1, impairs the emergence of hematopoietic stem cells (HSC) in the aorta-gonad-mesonephros by abrogating Smad1 expression and the consequent induction of essential transcriptional regulator, Runx1. Indeed, despite the ability of both paralogs to bind smad1 RNA, Rpl22 and Rpl22l1 have opposing effects on Smad1 expression. Accordingly, circumstances that tip the balance of these paralogs in favor of Rpl22 (e.g., Rpl22l1 knockdown or Rpl22 overexpression) result in repression of Smad1 and blockade of HSC emergence.