上海交大研究员Neuron解析DISC1在神经新生中的新机制

来自加州大学洛杉矶分校，上海交通大学，无锡市精神卫生中心等处的研究人员发现抑制mTOR信号途径，能用于改善大脑特殊区域基因缺失引发的认知和情感障碍，并指出针对这些细胞的治疗，也许能产生显著的治疗疗效。

　　

来自加州大学洛杉矶分校，上海交通大学，无锡市精神卫生中心等处的研究人员发表了题为“mTOR Inhibition Ameliorates Cognitive and Affective Deficits Caused by Disc1 Knockdown in Adult-Born Dentate Granule Neurons”的文章，发现抑制mTOR信号途径，能用于改善大脑特殊区域基因缺失引发的认知和情感障碍，并指出针对这些细胞的治疗，也许能产生显著的治疗疗效。

这项研究表明不仅是早期大脑发育，而且成年后大脑发育出现的异常，也可能引发精神疾病和其他神经发育障碍疾病。相关研究成果公布在2月20日著名的神经学期刊Neuron杂志上。

文章的共同通讯作者及共同第一作者是上海市高校特聘教授(东方学者) ，上海交通大学Bio-X研究院李卫东博士。李卫东研究员课题组主要研究方向为：利用DISC1等基因工程小鼠及shRNA病毒载体脑区定位注入实验研究精神分裂症及抑郁症发病机理；利用NF1基因敲除小鼠模型研究神经纤维瘤学习认知功能缺陷的分子机制及治疗手段；制备引入重大神经精神疾病动物模型，研究相关疾病的分子发病机制并且探索治疗方法；分子认知学；iPS等，实验室吸引了很多优秀的青年学子加盟。

科学家们认为大脑早期发育过程中出现的异常，是引发精神分裂症等神经发育障碍疾病的最主要原因之一，但是现实世界中有相当一部分患者是在成年期或老年期发病。哺乳动物中枢神经系统的发育主要发生在孕幼期，但是在特定的大脑区域如海马齿状回，终身保持着旺盛的神经元再生现象。近年来，这种成年期神经新生过程在学习、认知及神经精神疾病中的作用越来越受到科学家们的关注。

李卫东教授研究组主要研究方向之一就是利用DISC1等基因工程小鼠及shRNA病毒载体脑区定位注射实验，研究精神分裂症及抑郁症发病机理。在这项研究中，他们在此前研究的基础上，进一步发现在成年后的海马齿状回(dentate gyrus,DG)新生神经元中特异性敲除这种DISC1基因，能刺激mTOR信号通路，使神经元过度兴奋，出现神经形态学缺陷。非常重要的是，这一基因操作可以影响到约500个新生神经元，而仅仅这500个新生神经元的异常竟然导致了认知和情感出现明显障碍，当受影响的这群新生神经元提前被抑制时，这些认知行为缺陷能够被逆转。更重要的是，如果利用一种FDA批准的抑制剂进行处理，可以纠正mTOR信号途径的不良反应，从而预防和治疗这种行为缺陷，并且无论相关的形态学缺陷是否被逆转，这种作用都可以实现。

李卫东博士曾表示， “DISC1基因编码一种在成熟大脑中充当新生神经细胞的一类‘音乐指挥棒（musical conductor）’，指导新细胞达到适当的位置，以使它们能够完美地整合进已有的复杂的神经系统中。如果DISC1蛋白不能正常工作，那么新的神经元也许不能正常融入已有的神经网路‘大家庭’”。

这项最新研究-发现神经发育障碍疾病中出现的情感和认知缺陷表型，可能部分是由于成年期神经元发育过程异常而造成的，因此，针对这一细胞群的治疗，也许能对这些缺陷表型产生显著的治疗疗效。

加州大学洛杉矶分校Silva教授为共同通讯作者，参与这项研究的还包括约翰霍普金斯大学医学院的宋红军教授和明国莉教授，以及上海交通大学Bio-X研究院贺林院士等。

原文检索：
Zhou M, Li W , Huang S, Song J, Kim JY, Tian X, Kang E, Sano Y, Liu C, J. Balaji, Wu S, Zhou Y, Zhou Y, Parivash SN, Ehninger D, He L, Song H, Ming G-L, Silva AJ. mTOR Inhibition Ameliorates Cognitive and Affective Deficits Caused by Disc1 Knockdown in Adult-Born Dentate Granule Neurons. Neuron 2013 Feb 20;77(4):647-754
Abnormalities during brain development are thought to cause psychiatric illness and other neurodevelopmental disorders. However, developmental processes such as neurogenesis continue in restricted brain regions of adults, and disruptions of these processes could contribute to the phenotypes of neurodevelopmental disorders. As previously reported, we show that Disc1 knockdown specifically in adult-born dentate gyrus (DG) neurons results in increased mTOR signaling, hyperexcitability, and neuronal structure deficits. Disc1 knockdown also resulted in pronounced cognitive and affective deficits, which could be reversed when the affected DG neurons were inactivated. Importantly, reversing increases in mTOR signaling with an FDA-approved inhibitor both prevented and treated these behavioral deficits, even when associated structural deficits were not reversed. Our findings suggest that a component of the affective and cognitive phenotypes in neurodevelopmental disorders may be caused by disruptions in adult-born neurons. Consequently, treatments directed at this cell population may have a significant impact on these phenotypes.

作者简介：

李卫东
上海交通大学特别研究员，博导，上海市高校特聘教授（东方学者），Bio-X研究院精神神经疾病模式生物学及分子认知研究组组长，承担973及国家自然基金等课题。日本信州大学医学部博士，美国加州大学洛杉矶分校博士后，后任该校神经生物系助理研究员（研究助理教授）。研究方向为神经精神疾病的模式生物学及iPS研究。曾获多项著名科研奖项包括美国精神分裂症及抑郁症研究联盟（NARSAD）青年研究者奖和美国儿童肿瘤基金会（CTF）青年研究者奖。2010上海市曙光计划获得者，2011年上海“浦江人才”计划获得者。

研究方向: 利用DISC1等基因工程小鼠及shRNA病毒载体脑区定位注入实验研究精神分裂症及抑郁症发病机理；利用NF1基因敲除小鼠模型研究神经纤维瘤学习认知功能缺陷的分子机制及治疗手段；制备引入重大神经精神疾病动物模型，研究相关疾病的分子发病机制并且探索治疗方法；分子认知学；iPS；神经肿瘤。