Nature：破解遗传性缺失之谜

尽管无数科研人员在经年累月地进行研究，但人们还是未能找到许多人类疾病和特征背后的遗传因素，这一现象被称为“遗传性缺失”（missing heritability）。然而，普林斯顿大学的研究人员发现，至少对于酵母来说“遗传性缺失”可能并不存在，文章发表在Nature杂志上。他们认为人类中的遗传性缺失现象可能只是受到研究工具的限制。

　　

生物通报道：尽管无数科研人员在经年累月地进行研究，但人们还是未能找到许多人类疾病和特征背后的遗传因素，例如身高等家族特征和二型糖尿病患病风险。这一现象被称为“遗传性缺失”（missing heritability）。

然而，普林斯顿大学的研究人员发现，至少对于酵母来说“遗传性缺失”可能并不存在，文章发表在Nature杂志上，第一作者是普林斯顿的研究生Joshua Bloom。他们将酵母作为研究遗传性缺失的模型，并由此提出人类中的遗传性缺失现象可能只是受到研究工具的限制，用对了研究方法就可以避免这个问题。

“我们不认为这其中存在着根本性的障碍，”普林斯顿大学基因组学教授Leonid Kruglyak说。“相反，只要使用正确的方法，我们就能够在人类中检测到上述遗传性。”

父母遗传给后代的基因，不仅决定了后代的眼睛颜色也决定了他的患病风险。举例来说，人类基因组中许多位点的DNA突变都对身高有所影响。人们已经发现了约180个与身高相关的突变位点，这些突变共同影响着人的高矮程度。不过，这些突变的影响只占身高遗传性的13%。

对于二型糖尿病来说也是如此：人们已经发现了约40个与患病风险有关的突变位点，但这些影响只占总体遗传性的10%。揭开二型糖尿病、Crohn病和精神分裂症中遗传性缺失的奥秘，将有助于及时采取相应的预防和治疗措施。

在这项新研究中，研究人员通过测序检测了酵母的DNA突变，并将这些突变与亲本遗传下来的特性进行比对。研究显示，酵母中的DNA突变几乎代表了所有的遗传特性，说明酵母中基本不存在遗传性缺失现象。

研究人员采用了两种酵母，一个是实验室常用酵母，一个是酿酒酵母。酵母通常进行无性繁殖，但在特定条件下当食物匮乏时，酵母也可以通过交配产生后代，此时两个亲本分别将一半遗传物质传给后代。

研究人员先测序了两个酵母亲本的基因组，然后对其1008个后代进行了DNA突变检测。酵母亲本遗传给后代的是，在各种条件下的生存能力。因此，研究人员测试了酵母亲本和后代在多种环境下的生存能力，包括不同温度、酸性、养分、抗生素、金属化合物和咖啡因等药物。他们在此基础上分析DNA突变遗传与酵母生长能力的关系，发现这些DNA突变几乎决定了后代的所有适应性。

尽管研究在酵母中获得了成功，但寻找人类中缺失的遗传性更为复杂，Kruglyak说。全基因组关联分析GWAS是目前研究疾病相关DNA突变的主要手段，这一技术难以检测基因间相互作用和环境因素（如营养），但这些因素都可能对遗传性产生影响。此外，一些影响大的罕见基因也可能在GWAS研究中被忽略。

研究人员向人们展示，正确的研究方法可以找到缺失的遗传性，这正是该研究的价值所在。Kruglyak认为，与其像现在这样在大量人群中进行GWAS研究，还不如主要针对大型家族进行分析。大型家族研究的优势在于，家族成员共有的基因突变更为普遍，也就更容易检测到。不过这样检测到的基因突变，可能在人群中并不常见。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Finding the sources of missing heritability in a yeast cross

For many traits, including susceptibility to common diseases in humans, causal loci uncovered by genetic-mapping studies explain only a minority of the heritable contribution to trait variation. Multiple explanations for this ‘missing heritability’ have been proposed1. Here we use a large cross between two yeast strains to accurately estimate different sources of heritable variation for 46 quantitative traits, and to detect underlying loci with high statistical power. We find that the detected loci explain nearly the entire additive contribution to heritable variation for the traits studied. We also show that the contribution to heritability of gene–gene interactions varies among traits, from near zero to approximately 50 per cent. Detected two-locus interactions explain only a minority of this contribution. These results substantially advance our understanding of the missing heritability problem and have important implications for future studies of complex and quantitative traits.