Nature新文章：癌症形成的推手

　　

生物通报道  细胞分裂和生长失控是癌症的重要特征。为了找到新的治疗靶点对付这一疾病，科学家们一直在致力阐明失控性细胞分裂等过程中控制基因表达，支持肿瘤形成的机制。

在发表于《自然》（Nature）杂志上的一篇新论文中，来自巴塞罗那生物医学研究所IRB的Raúl Méndez教授领导实验室，揭示了一个在CPEB1蛋白控制下，影响了与细胞增殖和肿瘤进展相关的200多种基因的重要机制。研究人员认为，这一在霍奇金淋巴瘤细胞中发现的机制，是促进癌细胞扩散的一个通用调控系统。

研究人员发现，CPEB1缩短了RNAs的某一高度特异性区域。这一区域控制着决定一个RNA分子是否生成蛋白质的大部分信号。“CPEB1使得数以百计刺激细胞去分化和增殖的RNAs松开闸门，生成蛋白质；除了消除细胞核中的RNAs闸，这一蛋白还伴随RNA到达细胞质，在那里加速了蛋白生成，”Méndez说。

Méndez是CPBE蛋白家族研究的专家。CPBE蛋白家族是在早期胚胎发育过程中发挥积极及至关重要作用的一类RNA结合蛋白。CPEB 家族包含四种蛋白，正常情况下它们的功能相互补充，在疾病状态时则发挥特异活性。“在发育过程中CPEB蛋白必不可少，在成体中对于干细胞介导的组织再生同样极其重要。然而如果CPEBs支配的程序持续开启，细胞会在不应该之时发生分裂，导致肿瘤形成，”Méndez说。

“这一研究发现从治疗角度来看具有积极的意义，它意味着如果你从健康细胞中除去CPEB1，它的功能会被其他的CPEB蛋白取代。相比之下，在肿瘤中只有CPEB1有能力缩短这些区域，由此影响肿瘤细胞，”论文的第一作者，Méndez课题组博士后工作人员Felice Alessio Bava说。

这一研究提供了进一步的证据，证实CPEB蛋白有潜力成为治疗靶点。在2011年发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上的一项研究中，Méndez确定CPEB4“开启”了数以百计与肿瘤生长相关的基因。新研究揭示了CPEB4在肿瘤中过表达的原因，是因为CPEB1也松开了在健康组织中将CPEB4维持在低水平的闸。“从治疗的角度看，这些蛋白彼此控制也是有利的。因为采用一种药物放大部分抑制作用，就可以导致肿瘤细胞重编程。寻找一种能够放大这一作用的可行化合物应该更加的容易，”Méndez说。

该实验室已经开发了一种系统来筛查治疗分子，寻找能够在肿瘤中抑制CPEB作用，同时对健康细胞具有极少副作用的药物。“当前还没有药物能够在这一水平上影响基因的表达调控。我们的研究发现打开了一个开创性的治疗之窗。我们对CPEB蛋白作为靶点的潜力持乐观态度，”Méndez说。

此外，在设计其他治疗的策略时也应考虑CPEB蛋白的作用。

新研究针对通过不同方式加工，但均依赖于CPBE1蛋白的RNA分子进行了细致的基因组分析。其提供的一份清单中，包含的200-300个基因控制调控信号的区域均被除去。这一区域确切地说是microRNAs的结合区域。“许多的抗肿瘤治疗试图干扰microRNA结合，而我们现在发现，CPEB预先除掉了这些区域。科学家们认为，正在开发抗microRNA化合物的制药公司将可以以此预测它们的靶点是否合适。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

CPEB1 coordinates alternative 3′-UTR formation with translational regulation

More than half of mammalian genes generate multiple messenger RNA isoforms that differ in their 3′ untranslated regions (3′ UTRs) and therefore in regulatory sequences1, often associated with cell proliferation and cancer2, 3; however, the mechanisms coordinating alternative 3′-UTR processing for specific mRNA populations remain poorly defined. Here we report that the cytoplasmic polyadenylation element binding protein 1 (CPEB1), an RNA-binding protein that regulates mRNA translation4, also controls alternative 3′-UTR processing. CPEB1 shuttles to the nucleus5, 6, where it co-localizes with splicing factors and mediates shortening of hundreds of mRNA 3′ UTRs, thereby modulating their translation efficiency in the cytoplasm. CPEB1-mediated 3′-UTR shortening correlates with cell proliferation and tumorigenesis. CPEB1 binding to pre-mRNAs not only directs the use of alternative polyadenylation sites, but also changes alternative splicing by preventing U2AF65 recruitment. Our results reveal a novel function of CPEB1 in mediating alternative 3′-UTR processing, which is coordinated with regulation of mRNA translation, through its dual nuclear and cytoplasmic functions.