PNAS：华人学子破解FASD二十年谜题

胎儿酒精谱系障碍FASD，是包括胎儿酒精综合症在内的一系列与酒精相关的出生缺陷。在美国每100名新生儿中就有一名受到这类疾病的影响。现在哈佛医学院的一项研究，首次发现了决定FASD遗传易感性的信号通路。文章发表在二月十八日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

　　

生物通报道：胎儿酒精谱系障碍FASD，是包括胎儿酒精综合症在内的一系列与酒精相关的出生缺陷。在美国每100名新生儿中就有一名受到这类疾病的影响。

准妈妈孕期饮酒会给胎儿带来FASD风险，这种疾病的症状包括：胎儿酒精综合症相关的特殊面部特征、发育迟缓、以及智力、语言能力和社交能力缺陷。但对于不同准妈妈来说，饮酒带来的影响存在根本差异。尽管有双胞胎研究显示FASD与遗传学因素有关，但此前人们并不清楚决定FASD遗传易感性的因素，也无法区分哪些女性面临的风险更大。

现在哈佛医学院的一项研究，首次发现了决定FASD遗传易感性的信号通路。文章发表在二月十八日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

“我们找到了FASD易感基因，开辟了合理开发药物的新途径，以阻断酒精的神经毒性，” 哈佛医学院神经学教授Michael Charness说。“重要的是，我们现在可以鉴别哪些准妈妈更容易受到酒精影响，以便有有目的性的减少孕期饮酒带来的危害。”

这一发现也解决了困扰研究人员近二十年的谜题。1996年，Charness及其同事发现酒精会干扰胎儿神经发育的关键蛋白L1，L1蛋白伸出细胞表面辅助细胞粘附。但他们很快又发现，酒精在有些细胞系中会影响L1的粘附效果，但在其它细胞系中却没有影响。

很明显，有其他因素在影响L1蛋白对酒精的敏感性。双胞胎研究为此提供了线索：与异卵双胞胎相比，同卵双胞胎的FASD诊断更为一致。在这项新研究中，研究人员通过细胞培养实验，寻找使L1粘附分子对酒精敏感的特定分子事件。

“我们发现，细胞内的磷酸化事件使L1蛋白的细胞外部分对酒精抑制更加敏感，”文章第一作者，窦小伟（音译Xiaowei Dou）说。“这一磷酸化事件由ERK2酶控制的，发生在L1分子的细胞内部分上。”

磷酸化在许多细胞过程中扮演着重要角色。通过给蛋白或其他分子添加磷酸基团，磷酸化控制着许多蛋白酶的开启和关闭，调节着它们的功能和活性。

研究人员发现，在不同细胞系和小鼠系中，ERK2的活性变化都与L1的酒精敏感度相关联。这意味着ERK2基因和调节ERK2活性的信号分子，能够影响FASD的遗传易感性。此外研究人员还鉴定了L1酒精敏感性的调节位点，这将帮助人们设计药物阻断酒精的神经毒性。

“现在我们可以想办法阻断酒精抑制L1的能力，”Charness说。“理想情况是，药物能够阻断酒精的效果，但不会干扰到其目标分子。”

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Mitogen-activated protein kinase modulates ethanol inhibition of cell adhesion mediated by the L1 neural cell adhesion molecule

There is a genetic contribution to fetal alcohol spectrum disorders (FASD), but the identification of candidate genes has been elusive. Ethanol may cause FASD in part by decreasing the adhesion of the developmentally critical L1 cell adhesion molecule through interactions with an alcohol binding pocket on the extracellular domain. Pharmacologic inhibition or genetic knockdown of ERK2 did not alter L1 adhesion, but markedly decreased ethanol inhibition of L1 adhesion in NIH/3T3 cells and NG108-15 cells. Likewise, leucine replacement of S1248, an ERK2 substrate on the L1 cytoplasmic domain, did not decrease L1 adhesion, but abolished ethanol inhibition of L1 adhesion. Stable transfection of NIH/3T3 cells with human L1 resulted in clonal cell lines in which L1 adhesion was consistently sensitive or insensitive to ethanol for more than a decade. ERK2 activity and S1248 phosphorylation were greater in ethanol-sensitive NIH/3T3 clonal cell lines than in their ethanol-insensitive counterparts. Ethanol-insensitive cells became ethanol sensitive after increasing ERK2 activity by transfection with a constitutively active MAP kinase kinase 1. Finally, embryos from two substrains of C57BL mice that differ in susceptibility to ethanol teratogenesis showed corresponding differences in MAPK activity. Our data suggest that ERK2 phosphorylation of S1248 modulates ethanol inhibition of L1 adhesion by inside-out signaling and that differential regulation of ERK2 signaling might contribute to genetic susceptibility to FASD. Moreover, identification of a specific locus that regulates ethanol sensitivity, but not L1 function, might facilitate the rational design of drugs that block ethanol neurotoxicity.