Nature新闻：朊蛋白协助大脑发育

　　

生物通报道：一提起朊蛋白Prion，人们首先想起的多半是“疯牛病”、变异型克雅氏症等相关疾病。其实，正常朊蛋白在隔离神经的细胞中具有重要作用。现在，研究人员又发现正常朊蛋白能够帮助大脑发育。他们首次通过直接证据证明，正常朊蛋白有助于神经连接的形成。

意大利科学家们在Journal of Neuroscience杂志上发表文章，提出朊蛋白与神经发育的可塑性有关，这种可塑性能够在生长中的大脑内塑造神经元的结构和功能。

朊蛋白有两种主要形式：正常蛋白和错误折叠的感染性蛋白。正常形式的朊蛋白被称为PrPC（cellular prion protein），存在于机体的每个细胞中，而且能够在保护神经的细胞中帮助维持髓鞘。

人们发现，正常朊蛋白在神经元中的丰度也很高，尤其是在发育阶段。这些蛋白附着在细胞膜上，因此人们推测它们参与了神经细胞间的信号传导，而这项研究为此提供了直接证据。

意大利神经生物学家Enrico Cherubini及其同事构建了缺乏朊蛋白编码基因的基因工程小鼠，并对3–7日龄的缺陷型小鼠和健康小鼠分别进行了研究。他们在小鼠的海马体组织切片上进行了电刺激实验：在神经元网络表现出自发性电活动的同时，用电极刺激单个细胞；或者同时刺激相连的两个神经细胞。

研究显示，在健康小鼠的组织中，上述两个步骤都能加强神经元之间的联系，即出现长时程增强现象。而在缺乏朊蛋白编码基因的小鼠中，上述刺激产生了相反的效果，引发了长时程抑制，减弱了神经元间的联系。

进一步研究显示，含PrPC小鼠的长时程增强效应是由蛋白激酶A激活的。而在不含朊蛋白的小鼠中，protein lipase C的活化导致了神经元活性的长时程抑制。

“我们的研究说明，在发育中的海马体内，PrPC蛋白控制着神经发育的可塑性，” Cherubini说，他和同事正准备进一步研究，鉴定将朊蛋白信号从细胞膜传递到细胞内的分子。

科学界认为海马体中的长时程增强对于学习和记忆非常关键，但此前人们并不知道朊蛋白在其中的重要性。Cherubini希望深入研究朊蛋白对行为产生影响的机制。他认为，在发育中大脑的其他部分或在成人大脑中，朊蛋白应该还具有更多的类似功能。

“细胞中正常朊蛋白的功能相当神秘，这项研究提供了令人信服的证据，展示了朊蛋白在神经网络发育中对于增强突触联系的重要性，” 美国国立儿童健康与人类发育研究所的R. Douglas Fields说。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Caiati, M. D. et al. J. Neurosci. 33, 2973–2983 (2013).

PrPC Controls via Protein Kinase A the Direction of Synaptic Plasticity in the Immature Hippocampus

The cellular form of prion protein PrPC is highly expressed in the brain, where it can be converted into its abnormally folded isoform PrPSc to cause neurodegenerative diseases. Its predominant synaptic localization suggests a crucial role in synaptic signaling. Interestingly, PrPC is developmentally regulated and its high expression in the immature brain could be instrumental in regulating neurogenesis and cell proliferation. Here, PrPC-deficient (Prnp0/0) mice were used to assess whether the prion protein is involved in synaptic plasticity processes in the neonatal hippocampus. To this aim, calcium transients associated with giant depolarizing potentials, a hallmark of developmental networks, were transiently paired with mossy fiber activation in such a way that the two events were coincident. While this procedure caused long-term potentiation (LTP) in wild-type (WT) animals, it caused long-term depression (LTD) in Prnp0/0 mice. Induction of LTP was postsynaptic and required the activation of cAMP-dependent protein kinase A (PKA) signaling. The induction of LTD was presynaptic and relied on G-protein-coupled GluK1 receptor and protein lipase C. In addition, at emerging CA3-CA1 synapses in WT mice, but not in Prnp0/0 mice, pairing Schaffer collateral stimulation with depolarization of CA1 principal cells induced LTP, known to be PKA dependent. Postsynaptic infusion of a constitutively active isoform of PKA catalytic subunit Cα into CA1 and CA3 principal cells in the hippocampus of Prnp0/0 mice caused a persistent synaptic facilitation that was occluded by subsequent pairing. These data suggest that PrPC plays a crucial role in regulating via PKA synaptic plasticity in the developing hippocampus.