上海交大Nature Medicine免疫学新成果

　　

生物通报道  近日来自上海交通大学医学院和中国科学院上海生命科学研究院的研究人员揭示了类风湿关节炎的新疾病分子机理。证实在类风湿关节炎中TNF-α抑制FOXP3磷酸化，导致了调节性T细胞功能受损。研究论文发表在2月10日的《自然医学》（Nature medicine）杂志上。

中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院免疫学研究所的臧敬五（Jingwu Z Zhang）教授为这篇论文的通讯作者。臧敬五教授是世界知名的免疫学家，现担任《PNAS》，《Journal of Clinical Investigation》，《Journal of Immunology》，《Gene Therapy》等多个著名医学杂志的评委。迄今在国际杂志上发表了100余篇论文、专著。其中部分以第一作者或通讯作者身份发表在《Science》、《Lancet》、《J.Exp.Med》等国际一流科学刊物。论文引用总数达一千余次。

类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，这种疾病会引起肢体严重畸形，关节滑膜炎及浆膜、心肺、皮肤、眼、血管等结缔组织广泛性炎症，类风湿性关节炎发病率高，是一个世界范围内的疾病，分布于所有的种族和民族。类风湿性关节炎至今尚无特效疗法，仍停留于对炎症及后遗症的治疗，因此解析这一疾病的分子机理，对尽早找出能对抗这一疾病的靶标，改善疾病治疗具有重要意义。

人体调节性T（Treg）细胞的主要作用为维持自身免疫耐受，调节机体对病原体和肿瘤的免疫应答，占正常人外周CD4+T细胞的5%～10%，广泛存在于淋巴器官及非淋巴器官中。近年多项研究提示Treg数量和／或功能的异常可能是类风湿性关节炎自身免疫异常发生发展的重要原因。

在这篇文章中，研究人员证实forkhead box P3 (FOXP3)转录活性，及Treg细胞抑制功能均受到FOXP3 C-末端DNA结合域Ser418位点磷酸化作用的调控。研究人员发现在类风湿性关节炎炎症滑膜中，肿瘤坏死因子α (TNF-α)会诱导蛋白磷酸酶1(protein phosphatase 1，PP1)表达及酶活性。在来自患者的Treg细胞中，他们证实PP1使得FOXP3的Ser418位点特异性去磷酸化，从而导致了Treg细胞功能受损。此外，TNF-α诱导的Treg细胞功能失常与类风湿关节炎炎症滑膜中interleukin-17 (IL-17)+和interferon-γ (IFN-γ)+CD4+ T细胞数量增加有关联。而当研究人员给予TNF-α特异性抗体治疗时，发现类风湿性关节炎患者的Treg细胞中PP1表达减少，FOXP3磷酸化增加，Treg细胞功能得到恢复。

研究结果表明在类风湿关节炎患者的滑膜中TNF-α通过FOXP3去磷酸化作用维持了Treg细胞和致病TH17及TH1细胞之间的平衡。由此，为我们指出了与TNFα有关的疾病的一种新的治疗标靶，为治疗此类疾病提供了一种新思路。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Phosphorylation of FOXP3 controls regulatory T cell function and is inhibited by TNF-α in rheumatoid arthritis

Regulatory T (Treg) cells suppress autoimmune disease, and impaired Treg cell function is associated with rheumatoid arthritis. Here we demonstrate that forkhead box P3 (FOXP3) transcriptional activity and, consequently, Treg cell suppressive function are regulated by phosphorylation at Ser418 in the C-terminal DNA-binding domain. In rheumatoid arthritis–derived Treg cells, the Ser418 site was specifically dephosphorylated by protein phosphatase 1 (PP1), whose expression and enzymatic activity were induced in the inflamed synovium by tumor necrosis factor α (TNF-α), leading to impaired Treg cell function……

作者简介：

臧敬五

1984年毕业于上海第二医科大学，1990年获比利时布鲁塞尔大学免疫学博士。其后在美国哈佛大学医学院做博士后研究。现为中国科学院上海生命科学研究院-上海第二医科大学健康科学中心主任，中国科学院上海巴斯德研究所联合所长，免疫学联合实验室主任。兼任上海市免疫学研究所所长，上海高校免疫学E-研究院首席研究员。担任美国NIH评审委员会评委，意大利国家MS协会特邀评委，新西兰国家神经学协会评委等工作。也是著名医学杂志如：《PNAS》，《Journal of Clinical Investigation》，《Journal of Immunology》，《Gene Therapy》等的评委。迄今在国际杂志上发表了100余篇论文、专著。其中部分以第一作者或通讯作者身份发表在《Science》、《Lancet》、《J.Exp.Med》等国际一流科学刊物。论文引用总数达一千余次。回国后，他领导免疫学联合实验室在自身免疫病的机制、药物、疫苗和临床与基础的合作研究特别是关于类风湿关节炎发病机制的研究方面已获得了较大的成果：进行了遗传背景和发病关联性的研究和T细胞介导自身免疫性疾病的机制研究，首次发现自身反应性T细胞带有特征性CDR3基序，对发展多肽免疫治疗有重大意义。

研究方向：分子免疫学。包括：(1)免疫调节及新型免疫治疗方法；(2)自身反应T细胞的免疫调节及T细胞/T细胞受体多肽免疫治疗平台技术；(3)干细胞发育分化中的免疫分子调节；(4)分子与基因诊断新技术平台。