Nature Genetics：致命性儿童脑瘤的突破性发现

在12月8日的Nature Genetics杂志上发表的一项最新研究中，加拿大的科学家们提出了致命性儿童脑瘤——ETMR/ETANTR肿瘤发展的新模型，指出了可能的治疗靶点——DNMT3B酶，该研究也为脑部发育早期的复杂过程提出了新的见解。

　　

生物通报道：ETMR（Embryonal tumors with multilayered rosettes）和ETANTR（Embryonal tumors abundant neuropil and true rosettes）是罕见的、致命的儿科脑瘤，这种肿瘤具有microRNA簇C19MC高水平表达的特点。加拿大研究人员的一项新研究，可能为这种侵略性和致命性脑瘤的更有效治疗铺平了道路。

这种肿瘤，只在4岁以下儿童中发生，尽管采取积极治疗，但其几乎总是致命的。这项研究提出了此类脑瘤发展的一种新模型，为研究探讨全新的治疗方法，指出了可能的靶点。发表在12月8日的Nature Genetics杂志上的这项最新研究，也为脑部发育早期的复杂过程做出了新的阐述。该研究是由麦吉尔大学健康中心（RI-MUHC）的研究机构、麦吉尔大学Québec基因组创新研究中心和病童医院（SickKids）的研究人员合作进行，受到癌症研究协会的资助。

该项目的联合首席研究员、蒙特利尔儿童医院的血肿瘤学家、麦吉尔大学儿科系副教授Nada Jabado博士说：“我们开展这项研究，是因为我们想了解是什么驱动了这些肿瘤的生长？我们如何能够最好地治疗它们？这是一种侵略性很强的疾病，患者的预后很差，我们迫切需要更好的疗法来挽救这些孩子。这项研究，也有助于我们更好地理解在这种肿瘤中发生了什么，使我们更接近那个治疗靶点。”

该项目的联合首席研究员、SickKids的脑肿瘤专家、SickKids研究机构的细胞生物学高级研究员、多伦多大学的儿科副教授Annie Huang说：“我们与Jabado和Majewski两位博士的研究团队及其他同事的最近合作，为我们最初发现的这种实体瘤的创新疗法提供了机会。我们认为这是一种重要的、但却未被认识的小儿脑瘤。”2009年，她的研究团队在儿童中最初发现的几种形式的致命脑瘤，实际上就是这种以一个统一的遗传标记为特征的单一实体瘤（ETMR/ETANTR）。

在这项研究中，研究团队产生了ETMR/ETANTR肿瘤的“基因组”图谱，也整合和分析了来自五大公开可用数据集的数据。他们的分析表明，在ETMR/ETANTR肿瘤患者中，一个发育途径——参与胚胎中器官的早期形成的一个过程——莫名其妙地被“劫持”。结果，后来在发育中，患者比正常儿童产生了数量更多的称为DNMT3B的特殊形式的酶。

联合首席研究员、麦吉尔大学人类遗传学系的副教授和麦吉尔大学Québec基因组创新研究中心的研究员Jacek Majewski博士解释道：“基因组方法，为我们了解癌症提供了前所未有的机会。在过去，研究人员会严格遵循个体的基因和蛋白，设法将肿瘤中出错的基因和蛋白拼接起来。今天，我们可以快速地看到整个基因组，利用计算分析，识别错误产生的基因——它们仅有很少的疾病生物学先验知识。在ETMR/ETANTR例子中，我们能在几个月内，找到肿瘤的靶基因——DNMT3B。”

DNMT3B异常，以前被认为与一系列认知问题有关。这种酶的形式，也在一些白血病和乳腺癌类型中发现，经常与较差的预后有关。研究团队发现，在ETMR/ETANTR患者中，这种酶，在一个它根本不应该出现的发育阶段，以较大数量存在。从临床角度来看，这项研究结果表明，DNMT3B可能是未来旨在抗击ETMR/ETANTR的治疗的合适靶标。

Jabado也是RI-MUHC医学遗传学和基因组学的研究员，她说：“我们现在想知道，如果我们能够控制肿瘤中这种酶的产生，是否这样做能够使我们停止肿瘤生长。”

癌症研究协会的总裁兼首席执行官Andy Chabot指出：“这是‘如何使科学研究产生令人兴奋的、或者有时具有开创性的结果’的一个很好的例子，我们非常激动促成了该项研究，这项研究将有望帮助拯救儿童的生命。”

这项研究的结果，将被加入到全球肿瘤登记处和ETMR/ETANTR肿瘤银行，目前那里已经收集了将近100种这类罕见的肿瘤。尽管还需要更多的研究，但是，随着科学家们对ETMR/ETANTR更多的了解，开发一种有效的治疗方法的前景变得越来越明朗。重要的是，这些研究结果强调指出，罕见儿科脑瘤的研究，能够为大脑发育的未知分子机制提供宝贵的见解。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Fusion of TTYH1 with the C19MC microRNA cluster drives expression of a brain-specific DNMT3B isoform in the embryonal brain tumor ETMR
Abstract：Embryonal tumors with multilayered rosettes (ETMRs) are rare, deadly pediatric brain tumors characterized by high-level amplification of the microRNA cluster C19MC1, 2. We performed integrated genetic and epigenetic analyses of 12 ETMR samples and identified, in all cases, C19MC fusions to TTYH1 driving expression of the microRNAs. ETMR tumors, cell lines and xenografts showed a specific DNA methylation pattern distinct from those of other tumors and normal tissues. We detected extreme overexpression of a previously uncharacterized isoform of DNMT3B originating at an alternative promoter3 that is active only in the first weeks of neural tube development. Transcriptional and immunohistochemical analyses suggest that C19MC-dependent DNMT3B deregulation is mediated by RBL2, a known repressor of DNMT3B4, 5. Transfection with individual C19MC microRNAs resulted in DNMT3B upregulation and RBL2 downregulation in cultured cells. Our data suggest a potential oncogenic re-engagement of an early developmental program in ETMR via epigenetic alteration mediated by an embryonic, brain-specific DNMT3B isoform.