上海生科院PNAS文章发表神经学研究新成果

　　

生物通报道  来自中科院上海生命科学研究院的研究人员在新研究中证实，X连锁微管相关蛋白Mid1调控了轴突的发育，这一研究发现在线发表在11月5日的《美国科学院院刊》上。

领导这一研究的是中科院上海生科院神经所熊志奇（Zhiqi Xiong）研究员，其早年毕业于华西医科大学，主要研究方向是运用细胞分子生物学，生物化学方法，同时结合转基因及基因敲除小鼠技术、神经电生理学、神经影像学技术，逐步揭示神经系统疾病在细胞水平和分子水平的发病机制，同时还将针对性地探讨疾病的预防、诊断和治疗手段。

Opitz综合征是一种影响中线部位上结构器官（颜面、心脏、泌尿生殖系和中枢神经系统等等）发育的罕见遗传病，一般临床表现为：独特的面部特征（广阔鼻桥梁、器官距离过远、耳朵偏低、兔唇）；喉气管异常、吞咽困难；生殖泌尿缺陷（如尿道下裂、肾积水、肛门闭塞）；先天心脏病变（如先天心室间隔缺损、动脉导管未闭、主动脉缩窄）；中枢神经系统异常（如主要的运动技能故障和发育延迟）、智力迟钝等等。

相当一部分X连锁的Opitz综合征被证实是由于Midline-1 (MID1)基因突变所致。MID1编码了一种E3泛素连接酶，其调控了蛋白磷酸酶2A（PP2Ac）催化亚基的降解。但目前对于Mid1在神经发育中的功能及机制还不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员证实Mid1依赖性的PP2Ac周转参与了轴突发育。来自体内外实验的数据表明不仅在体外发育神经元中沉默Mid1可促进轴突生长和分支，导致对侧皮质中胼胝体轴突投射（axon projection） 破坏，在Mid1敲除小鼠中也观察到了相似的轴突发育表型。这些缺陷主要是由于缺失Mid1细胞中PP2Ac累积所致，通过下调PP2Ac可以挽救这一轴突表型。

这些数据表明了，Mid1依赖性的PP2Ac周转对于正常轴突发育至关重要，这一过程调控失常有可能是Opitz综合征的根本原因。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

X-linked microtubule-associated protein, Mid1, regulates axon development

Opitz syndrome (OS) is a genetic neurological disorder. The gene responsible for the X-linked form of OS, Midline-1 (MID1), encodes an E3 ubiquitin ligase that regulates the degradation of the catalytic subunit of protein phosphatase 2A (PP2Ac). However, how Mid1 functions during neural development is largely unknown. In this study, we provide data from in vitro and in vivo experiments suggesting that silencing Mid1 in developing neurons promotes axon growth and branch formation, resulting in a disruption of callosal axon projections in the contralateral cortex. In addition, a similar phenotype of axonal development was observed in the Mid1 knockout mouse. This defect was largely due to the accumulation of PP2Ac in Mid1-depleted cells as further down-regulation of PP2Ac rescued the axonal phenotype. Together, these data demonstrate that Mid1-dependent PP2Ac turnover is important for normal axonal development and that dysregulation of this process may contribute to the underlying cause of OS.

作者简介

熊志奇

1987年-1992年华西医科大学药学专业，学士；1992年-1995年中国科学院上海药物所神经药理学专业，硕士；1995年-2000年美国贝勒医学院药理学和神经科学专业，博士；2000年-2003年美国杜克大学医学中心James McNamara实验室博士后；2003年-至今美国杜克大学神经生物学系，客座助理教授；中国科学院神经科学研究所疾病的神经生物学研究组组长、研究员、博士生导师。
研究方向：神经系统疾病是一类发病率较高的疾病，中风、癫痫、早老性痴呆等常见的神经系统疾病影响全球数千万人的健康，加上一些较为罕见的疾病如雷特综合征、Rasmussen脑炎等，已经成为日益严重的医疗负担和社会问题。虽然目前已有一些手段及方法应用于某些神经系统疾病的临床诊断和治疗，但基于发病机制研究的、用于预防或治愈这类神经系统疾病的方案依旧匮乏。本研究组的长期研究方向是了解这些神经系统疾病在细胞和分子水平的发病机理，其中特别关注儿童智力发育障碍疾病和癫痫病的研究。