任兵教授Nature子刊DNA测序技术新突破

　　

生物通报道  一项新技术成功地解决了DNA测序中长期存在的一个挑战：确定一段特殊的遗传序列是来自于个体的母亲或是父亲。加州大学圣地亚哥分校Ludwig癌症研究所的研究人员，在发表于11月3日《自然生物技术》（Nature Biotechnology）杂志上的一项研究中详细描述了这一方法，其有望推动研究基因导致疾病的机制，改进供体与器官的配型过程，帮助科学家们更好地了解人类的迁移模式。

领导这一研究的是加州大学的著名华人科学家任兵（Bing Ren）教授，其早年毕业于中国科技大学，现为加州大学圣地亚哥分校Ludwig癌症研究所基因调控实验室主任，其主要从事哺乳动物细胞基因调控网络分析及细胞表观遗传学调控机制的研究。近年来在Science、Nature,、Cell国际权威杂志上发表了一系列重要的研究成果。

任兵说：“这一技术将使得临床医生能够更好地评估个体的疾病风险。它有可能改变个体化医疗。”这项新技术被命名为“"HaploSeq”。

任兵说：“当前的测序技术非常的快速，并且正迅速变得越来越便宜——现在测序一名个体的基因组仅需大约1周时间，花费5,000美元。在不久的将来，每个人的基因组都会被测序。这将成为一种医疗标准。但一直以来这一方案存在一个问题。除了性染色体，每个人的每条染色体都具有两个拷贝。一个拷贝来自母亲，另一个拷贝来自父亲。当前的技术不能区分每个基因的两个拷贝，因此不能很好地确定特殊的遗传差异，例如DNA的单碱基改变，是起源于个体的母亲或是父亲——使得遗传分析结果含混不清。

任兵的新技术组合了分子生物学和计算生物学方法，绕过了这一问题。这一方法使得研究人员能够快速确定哪些遗传变异共同发生在同一染色体片段上，因此来自于同一亲缘。“这一突破对于在临床实践中利用基因组学具有直接的意义，对于遗传研究和发现也具有深远的影响，”Ludwig癌症研究所研究人员Siddarth Selvaraj说。

更直接的影响是，这项技术将使得临床医生能够更好地评估个体的疾病风险，这是个体化医疗的基石。例如，癌症的风险人群往往具有一个以上的DNA突变。HaploSeq能够使得临床医生确定两个突变是存在于相同的染色体上或是在不同的染色体上，从而有助于风险评估。例如，如果两个突变存在于相同的染色体上，由于“好”的染色体往往可以进行补偿，从而有可能降低风险。

同样，随着进一步地改良，这一方法还有可能改进当前确定器官供体与受体之间遗传配型的繁琐过程。大量的基因有助于供体与受体之间相容，但在这些基因中存在有许多的遗传变异。新技术有可能帮助确定供体和受体之间的DNA差异是否可能是一种良好的匹配。任兵说：“这将需要开展更多的研究，通过建立一个DNA数据库，有可能更精确、更便捷地将受体与供体进行配对。”

新方法还将有助于研究人员分析人类的迁移，根据他们的DNA序列来确定祖先。任兵说：“原则上，你可以将你的遗传序列与你的邻居的遗传序列进行比较，探求你们是否具有共同的近代祖先。采用我们的技术能够研究每个个体以及他们与其他个体的关系。随着我们不断地累积来自大量个体的数据，我们将能够更精确地确定他们的关系。”这样的研究结果也将推动当前正在开展的一项国际研究HapMap计划评估全世界的人类遗传变异。

这一新技术的一个优势在于，它是建立在一些常用测序技术之上，应该很容易被临床医生和研究人员所利用。任兵说：“我预计这一新方法将得到相当广泛的应用。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Whole-genome haplotype reconstruction using proximity-ligation and shotgun sequencing

Rapid advances in high-throughput sequencing facilitate variant discovery and genotyping, but linking variants into a single haplotype remains challenging. Here we demonstrate HaploSeq, an approach for assembling chromosome-scale haplotypes by exploiting the existence of 'chromosome territories'. We use proximity ligation and sequencing to show that alleles on homologous chromosomes occupy distinct territories, and therefore this experimental protocol preferentially recovers physically linked DNA variants on a homolog. Computational analysis of such data sets allows for accurate (~99.5%) reconstruction of chromosome-spanning haplotypes for ~95% of alleles in hybrid mouse cells with 30× sequencing coverage. To resolve haplotypes for a human genome, which has a low density of variants, we coupled HaploSeq with local conditional phasing to obtain haplotypes for ~81% of alleles with ~98% accuracy from just 17× sequencing. Whereas methods based on proximity ligation were originally designed to investigate spatial organization of genomes, our results lend support for their use as a general tool for haplotyping.