Nature子刊突破性发现：“垃圾”DNA 致病新故事

　　

生物通报道  科学家们利用全基因组分析新技术，第一次发现了一种遗传疾病的病因在于过去称之为“垃圾DNA”的区域。胰腺发育不良可导致婴儿生来没有脾脏，从而使得他们终身罹患糖尿病以及存在食物消化问题。

在一项突破性遗传研究中，由埃克塞特大学医学院和英国伦敦帝国理工学院领导的一个研究小组发现，这一疾病的最常见病因是，基因组远端区域一个新发现的基因调控元件发生了突变，现在由于遗传测序技术的进步使得能够对其进行探索。

在发表于11月10日《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上的论文中，研究小组发现是基因组“暗物质”突变导致了这一疾病。基因组“暗物质”是指不包含基因的大部分DNA区域，它们占人类基因组的99%，负责确保了基因在适当时间和身体的适当部位“开启”。由于技术的进展使得科学家们能够对全基因组——DNA密码中的所有30亿个碱基进行分析，但这一区域对于人类发育的影响才刚开始为人们所认识。

首席研究员、埃克塞特大学医学院高级讲师Mike Weedon博士说：“这项突破性研究深入探究了基因组的‘暗物质’，直到最近对其开展系统的研究仍是一件非常困难的事情。现在DNA测序技术的进步让我们获得了一些工具能更充分地探索这些蛋白质非编码区域，我们发现它对于发育和疾病具有重大的影响。”

胰腺在调控血糖水平中发挥着至关重要的作用，它是通过胰腺β细胞生成并释放胰岛素来实现这一功能的。此外，胰腺还生成了一些酶帮助消化和吸收食物。

胰腺发育不良的婴儿出生即罹患糖尿病，并存在一些食物消化问题，其阻碍了婴儿体重增加。尽管这是一种罕见病，通过研究它可帮助科学家们更好地了解了胰腺的运作机制，并有助于阐明糖尿病研究。

研究人员针对来自世界各地11名胰腺发育不良患者开展研究，在新发现的PTF1A调控区域中发现了6个不同的突变。

Wellcome Trust资深研究员Andrew Hattersley教授说：“这项研究发现使得我们更深入地了解了受累于这一疾病的家庭，并告诉了我们更多有关胰腺形成的机制。从长远看，这一认识对于再生干细胞治疗1型糖尿病具有重要的意义。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Recessive mutations in a distal PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis

The contribution of cis-regulatory mutations to human disease remains poorly understood. Whole-genome sequencing can identify all noncoding variants, yet the discrimination of causal regulatory mutations represents a formidable challenge. We used epigenomic annotation in human embryonic stem cell (hESC)-derived pancreatic progenitor cells to guide the interpretation of whole-genome sequences from individuals with isolated pancreatic agenesis. This analysis uncovered six different recessive mutations in a previously uncharacterized ~400-bp sequence located 25 kb downstream of PTF1A (encoding pancreas-specific transcription factor 1a) in ten families with pancreatic agenesis. We show that this region acts as a developmental enhancer of PTF1A and that the mutations abolish enhancer activity. These mutations are the most common cause of isolated pancreatic agenesis. Integrating genome sequencing and epigenomic annotation in a disease-relevant cell type can thus uncover new noncoding elements underlying human development and disease.