李松教授Nature子刊细胞重编程新技术

　　

生物通报道  加州大学伯克利分校的生物工程师们证实，一些物理信号可以替代某些化学物质，推动成熟细胞恢复至多能状态。这一研究发现发表在10月20日的《自然材料》（Nature Materials）杂志上。

领导这一研究的是加州大学伯克利分校生物工程系华人生物工程学家李松（Song Li）教授。其长期从事心血管系统疾病研究，在血管组织工程、干细胞功能，力-化学信号转导等领域做出了突出的成绩，曾获得“AHA Scientific Development Award", "Whitaker Research Award", "Hellman Award"等数项国际重要奖项，是当今国际十分活跃的生物力学专家。

研究人员将取自人皮肤和小鼠耳朵的成纤维细胞，放置在具有10微米宽、3微米高的平行凹槽的平面上进行培养。在一种用于重编程成熟细胞的特制鸡尾酒中培养2周后，研究人员发现相比于在平坦平面上培养的细胞，在有凹槽的平面上培养的细胞恢复至胚胎样状态的数量增高了4倍。而将细胞放置在平行排列的纳米纤维支架中培育也具有相似的效应。

这项研究有可能显著促进将成体细胞重编程为胚胎样细胞的进程，后者可以分化发育为构成我们身体的所有组织类型。

因发现利用一些生化复合物和调控基因表达的蛋白质有可能实现细胞重编程，山中伸弥等科学家荣获了2012年的诺贝尔生理学或医学奖。这些诱导多能干细胞已经成为了再生医学、疾病建模和药物筛查的一个研究主流。

李松教授说：“我们的研究首次证明了生物材料的一些物理特性可以取代某些生化因子，调控细胞的身份记忆。我们证实可以将一些生物物理信号转换为细胞内化学信号，诱导细胞发生改变。”

当前的细胞重编程过程依赖于一种方案：即利用一种病毒将一些改变基因的蛋白导入成熟细胞中。此外，包括丙戊酸在内的、某些可以显著影响整个DNA结构和表达的化学复合物，也被用于提高重编程过程的效率。

主要作者Timothy Downing 说：“对于当前的方法，人们存在的一些担心包括细胞实际重编程效率较低，以及某些强加的遗传或化学操控会造成不可预知的长期影响。例如，丙戊酸是一种强效化学物质，可显著改变细胞的表观遗传状态，引起细胞内意外的改变。鉴于此，许多人一直在寻找不同的途径来改善重编程过程的各个方面。”

以往的一些研究证实，一些物理和机械力可以影响细胞命运，但对于表观遗传状态和细胞重编程的影响却并不清楚。

新研究发现，在具有微槽的生物材料上培育细胞可提高重编程过程的质量和一致性，并且和丙戊酸一样有效。

Downing说：“例如当细胞在全身迁移时，它们会伸长。我们可通过控制物理微环境来控制细胞的伸长，更接近地模拟出在天然生理环境中细胞经历的事件。在这方面对于细胞来说，这些物理信号要少一些侵袭和人工干预，因此引起意外副作用的可能性更小。”

研究人员现正研究在有凹槽的表面培育细胞是否能最终取代丙戊酸以及重编程过程中其他的化学复合物。

“我们也在研究一些生物物理因素是否能够帮助将细胞重编程为诸如神经元等特定细胞类型，”研究的共同作者、加州大学生物工程学研究生Jennifer Soto说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Biophysical regulation of epigenetic state and cell reprogramming

Biochemical factors can help reprogram somatic cells into pluripotent stem cells, yet the role of biophysical factors during reprogramming is unknown. Here, we show that biophysical cues, in the form of parallel microgrooves on the surface of cell-adhesive substrates, can replace the effects of small-molecule epigenetic modifiers and significantly improve reprogramming efficiency. The mechanism relies on the mechanomodulation of the cells’ epigenetic state. Specifically, decreased histone deacetylase activity and upregulation of the expression of WD repeat domain 5 (WDR5)—a subunit of H3 methyltranferase—by microgrooved surfaces lead to increased histone H3 acetylation and methylation. We also show that microtopography promotes a mesenchymal-to-epithelial transition in adult fibroblasts. Nanofibrous scaffolds with aligned fibre orientation produce effects similar to those produced by microgrooves, suggesting that changes in cell morphology may be responsible for modulation of the epigenetic state. These findings have important implications in cell biology and in the optimization of biomaterials for cell-engineering applications.