Cell新突破：癌症基因组比对揭示新突变机制

　　生物通报道：来自德国癌症研究中心（German Cancer Research Center, DKFZ），海德堡大学等多处研究人员组成的研究小组通过四百多个癌症全基因组序列比对，揭示了一种是肿瘤发生过程中的早期事件，这将有助于解析癌细胞染色体突变机制。这一研究成果公布在Cell杂志在线版上。

领导这一研究的是德国癌症研究中心 Roland Eils教授，Eils教授是德国国际癌症基因组学协作组ICGC项目负责人，主要负责理论生物信息学部，她在海德堡大学的BioQuant中心组织建设一所世界上最大的生命科学数据信息库。

突变是肿瘤发生过程中的一种基础性进程，但是在何种程度上体细胞全基因组突变的速率，以及这种突变的具体分子机制，至今科学家们还并不清楚。

在这篇文章中，研究人员完成了一项包括402个全基因组的癌症比较，其中包括不同的儿童和成人肿瘤样品，也包括实体肿瘤和造血系统恶性肿瘤。

令人惊讶的是，研究人员发现许多女性癌症基因组中失活的X染色体会平均累积两倍，甚至达到四倍，达到与体细胞突变相同的数目。而在对健康个体造血干细胞/祖细胞（HSPCs），以及一个癌前病变的骨髓增生异常综合征（MDS）样品的全基因组测序分析中，研究人员却没有发现X染色体突变。

这些研究数据表明，失活X染色体的超突变是肿瘤发生过程中的一个早期和常见特征，这是由于异常增殖细胞中的DNA复制压力导致的。

此外近期一组研究人员针对12种不同类型的肿瘤3000多个基因组进行了分析，寻找跨越组织界限的癌症共同特征。初步的研究结果揭示，超过100个基因组区域有可能包含从前未发现的药物靶点，并为建立一种新的肿瘤分类法从而让个别患者得到更为匹配的治疗，以最大的可能性缓解他们的癌症奠定了基础。

这一泛癌症研究利用了来自癌症基因组图集（Cancer Genome Atlas）的数据。这一项目由美国国家卫生研究院提供资金资助，旨在收集超过20种癌症，每种癌症多达500个肿瘤的基因组信息，其中包括所有编码蛋白质基因序列。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Hypermutation of the Inactive X Chromosome Is a Frequent Event in Cancer

Mutation is a fundamental process in tumorigenesis. However, the degree to which the rate of somatic mutation varies across the human genome and the mechanistic basis underlying this variation remain to be fully elucidated. Here, we performed a cross-cancer comparison of 402 whole genomes comprising a diverse set of childhood and adult tumors, including both solid and hematopoietic malignancies. Surprisingly, we found that the inactive X chromosome of many female cancer genomes accumulates on average twice and up to four times as many somatic mutations per megabase, as compared to the individual autosomes. Whole-genome sequencing of clonally expanded hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) from healthy individuals and a premalignant myelodysplastic syndrome (MDS) sample revealed no X chromosome hypermutation. Our data suggest that hypermutation of the inactive X chromosome is an early and frequent feature of tumorigenesis resulting from DNA replication stress in aberrantly proliferating cells.