Cell子刊阐析重要细胞能量调控子

　　

生物通报道  来自斯克里普斯研究所佛罗里达校区的科学家们发现了一些重要的特征，可以解释被视作是人体利用和储存能量主要调控因子的一个蛋白开启的机制。新研究发现有可能帮助设计并开发出治疗糖尿病、肥胖等代谢疾病以及某些癌症的新方法。

这项研究由斯克里普斯研究所分子治疗系主任Patrick R. Griffin领导，研究结果发表在近期的《Structure》杂志上。

所有的细胞都需要能量来发挥功能，一种称作为ATP的分子储存了细胞的燃料。能量储存和能量消耗之间的平衡经常会发生变化，因此能够感知能量供应的这些变化是细胞生存的必要条件。当能量储备短缺时，负责监控细胞能量水平的AMP激活蛋白激酶（AMPK）分子，会刺激生成ATP，提高这些能量储存。

因此，AMPK成为了治疗糖尿病和肥胖等代谢疾病的一个有吸引力的靶点。但开发激酶分子活化剂远远滞后于抑制剂，因为抑制是直接的，而目前对于激酶过度活化的机制仍知之甚少。

Griffin说：“其他的研究揭示了一些AMPK激活化合物。然而，在我们的研究之前没有人能够确定这些化合物的结合位点，或是这些分子的结合是如何导致这一激酶活性增高的。”

在新研究中，Griffin和同事们不仅确定了结合发生的亚基，还证实一种已知的AMPK激活剂通过这种结合与AMPK的其他亚基进行特异性地生物化学通讯，完全激活了这一蛋白使得AMPK能够迅速响应细胞能量水平的变化。

“确定激活位点以及它与蛋白质其他部分的通讯，意味着其他人可以开始模拟出AMPK激活剂，看看它们作为潜在药物有可能具有的效力，”Griffin说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Activation of AMP-Activated Protein Kinase Revealed by Hydrogen/Deuterium Exchange Mass Spectrometry
 
AMP-activated protein kinase (AMPK) monitors cellular energy, regulates genes involved in ATP synthesis and consumption, and is allosterically activated by nucleotides and synthetic ligands. Analysis of the intact enzyme with hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry reveals conformational perturbations of AMPK in response to binding of nucleotides, cyclodextrin, and a synthetic small molecule activator, A769662. Results from this analysis clearly show that binding of AMP leads to conformational changes primarily in the  subunit of AMPK and subtle changes in the α and β subunits. In contrast, A769662 causes profound conformational changes in the glycogen binding module of the β subunit and in the kinase domain of the α subunit, suggesting that the molecular binding site of the latter resides between the α and β subunits. The distinct short- and long-range perturbations induced upon binding of AMP and A769662 suggest fundamentally different molecular mechanisms for activation of AMPK by these two ligands.