新科诺贝尔奖得主Neuron发表神经学新论文

　　

生物通报道  在发表于《神经元》（Neuron）杂志上的一篇新论文中，新科诺贝尔奖获得者、斯坦福大学Thomas C. Südhof向长期以来提出的关于神经元突触释放神经递质的机制提出了挑战。

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Südhof的研究兴趣是神经元中的囊泡融合。在上世纪80年代末开始他便致力于确定对于这一过程至关重要的蛋白质。通过在神经元中寻找对钙离子敏感的蛋白质，最终他识别出一种分子机制，其会对注入的钙离子做出反应，并控制邻近的蛋白质迅速让囊泡与神经细胞的外部细胞膜相结合。于是“拉链”打开，信号物质被释放出去。Südhof的发现解释了这种细胞传输的时间精确性是如何实现的，以及囊泡内的物质是如何实现受控释放的。

今年9月，素有诺贝尔医学奖的风向标之称的拉斯克奖（Albert Lasker Award），便授予了在神经递质释放方面做出重要的研究贡献的Südhof。而在本月的7号，Südhof和耶鲁大学的James Rothman，以及加州大学伯克利分校的Randy Schekman则以“发现了细胞内的主要运输系统——囊泡运输的调节机制”而获得了2013年诺贝尔生理学或医学奖。

包含神经递质的囊泡被发现存在于神经元中非常靠近轴突末梢的地方。在那里，它们可以与轴突周围的神经元膜快速融合，释放它们的内容物进入到突触中。但对于这些囊泡是如何能够与神经元膜融合的一直存在争议，了解这一过程将使得研究人员能够更深入地了解神经元彼此的通讯机制。过去，人们认为这些存在于囊泡外面和轴突膜上的蛋白质：SNARE蛋白将聚合到一起形成一个孔道，囊泡中的内容物神经递质则能够通过这一孔道释放到突触中。

现在，来自Südhof的新研究发现表明这些蛋白质或许根本没有形成孔道。与之相反，它们的主要作用或许是在物理上迫使囊泡和轴突膜极为靠近彼此；一旦它们被迫使相互接触，两者似乎就能够自发地融合。

Südhof博士说：“一直以来从未在一个生理融合反应中测试过SNARE跨膜域的重要性。我们证实SNARE跨膜域并非融合的必要条件，但对于维持受控融合的正常效率至关重要。这些研究发现排除了SNARE跨膜域必须参与融合这一说法，与SNAREs在融合中的功能是充当力产生器，迫使膜紧密结合这一观点相符。”由于多年来研究支持SNARE蛋白孔道假说，这些结果一直存在争议。这些引发争议的研究结果可能会改变长期公认的、解释神经元释放神经递质机制的模型，表明对于SNAREs在突触神经递质释放中所起的作用，仍有许多尚待解析的问题。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Lipid-Anchored SNAREs Lacking Transmembrane Regions Fully Support Membrane Fusion during Neurotransmitter Release

Synaptic vesicle fusion during neurotransmitter release is mediated by assembly of SNARE- and SM-protein complexes composed of syntaxin-1, SNAP-25, synaptobrevin-2/VAMP2, and Munc18-1. Current models suggest that SNARE-complex assembly catalyzes membrane fusion by pulling the transmembrane regions (TMRs) of SNARE proteins together, thus allowing their TMRs to form a fusion pore. These models are consistent with the requirement for TMRs in viral fusion proteins. However, the role of the SNARE TMRs in synaptic vesicle fusion has not yet been tested physiologically. Here, we examined whether synaptic SNAREs require TMRs for catalysis of synaptic vesicle fusion, which was monitored electrophysiologically at millisecond time resolution. Surprisingly, we find that both lipid-anchored syntaxin-1 and lipid-anchored synaptobrevin-2 lacking TMRs efficiently promoted spontaneous and Ca2+-triggered membrane fusion. Our data suggest that SNARE proteins function during fusion primarily as force generators, consistent with the notion that forcing lipid membranes close together suffices to induce membrane fusion.