Nature：十万次筛选 始得MS新药

　　

生物通报道：来自斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家发现了一组可用于治疗多发性硬化症（MS）的化合物，其治疗方式与现有的MS治疗方法不同，不是针对于抑制免疫系统，而是通过刺激祖细胞数量，修复MS受损神经纤维。

这一研究成果公布在10月9日Nature杂志上，并且在这组化合物中还有一个帕金森氏病药物：benztropine，研究人员发现这种药物在治疗MS标准小鼠模型方面具有高疗效，而且无论是单独使用，还是组合现有MS治疗方法，都非常有效。

文章的通讯作者，TSRI助理教授Luke L. Lairson表示，“我们很高兴取得了这些成果，目前正在考虑设计初步的临床试验。”

治疗新途径

多发性硬化症（Multiple Sclerosis）是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病。可引起各种症状，包括感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、忧郁、协调与讲话困难、严重的疲劳、认知障碍、平衡障碍、体热和疼痛等，严重的可以导致活动性障碍和残疾。

多发性硬化症影响脑和脊髓的神经细胞──神经元。神经元传递信息，形成思维和感觉，以使大脑控制身体。保护这些神经元的脂肪层为髓鞘(Myelin Sheath)，协助神经元进行电信号传递。多发性硬化症逐渐造成大脑和脊髓的斑块性的神经髓鞘的破坏(脱髓鞘)，髓鞘的瘢痕形成影响神经轴突的信号传递，以失去大脑和脊髓对外周的控制，以至多部位的僵硬或丧失功能。

目前针对多发性硬化症MS的治疗方法，如β-干扰素，都是旨在抑制免疫系统攻击去髓鞘神经纤维。但是这些方法只是部分有效，很容易产生显著的不良副作用。

在这项新的研究中，Lairson和他的同事尝试了一种互补的新方法，聚焦于恢复少突胶质祖细胞的数量。这些细胞通常保护神经纤维的髓鞘，在MS损伤后修复这些包裹结构。但是生成这些细胞的干细胞样前体细胞由于某些未知的原因，细胞数量会急剧下降。“在MS初期阶段，少突胶质前体细胞（OPCs）还能生成，但出于一些未知的原因，无法成熟发育成功能性少突胶质细胞，”Lairson说。

十万次分子筛选

研究人员通过与加州再生医学研究所等处的合作，采用了一种复杂的小分子筛选技术，连续进行了大约十万次的不同化合物筛选，希望能找到能诱导OPCs的成熟或“分化”的新元素。

结果他们果真从中找到了几种有效的化合物，其中大部分化合物活性未知，但这种称为benztropine（甲磺酸苯扎托品）的化合物已经被FDA批准用于治疗帕金森氏症。“这是一个惊喜，这意味着我们可以快速推进测试研究，”论文第一作者，Vishal A. Deshmukh表示。

研究人员发现benztropin在防止自身免疫性疾病中具有极大的潜力，并且对于已经出现症状的患者，治疗效果也很好。而且这种药物不仅能单独使用，而且用以补充现有的治疗方法，尤其是针对目前两种一线免疫抑制剂治疗：β-干扰素和fingolimod，也具有很好的效果。

在进一步的分析中，研究人员还证实，benztropin能通过增加成熟的少突胶质细胞数量，恢复受损神经的髓鞘，对抗小鼠模型中出现的疾病，“benztropin治疗的小鼠在炎症反应中没有什么明显变化，但细胞的髓鞘大多保存完好，这表明这些细胞在受损后得到了及时的修复，”Lawson说。

（生物通：张迪）

原文摘要：

A Regenerative Approach to the Treatment of Multiple Sclerosis （doi:10.1038/nature12647）

Progressive phases of multiple sclerosis are associated with inhibited differentiation of the progenitor cell population that generates the mature oligodendrocytes required for remyelination and disease remission. To identify selective inducers of oligodendrocyte differentiation, we performed an image-based screen for myelin basic protein (MBP) expression using primary rat optic-nerve-derived progenitor cells. Here we show that among the most effective compounds identifed was benztropine, which significantly decreases clinical severity in the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model of relapsing-remitting multiple sclerosis when administered alone or in combination with approved immunosuppressive treatments for multiple sclerosis. Evidence from a cuprizone-induced model of demyelination, in vitro and in vivo T-cell assays and EAE adoptive transfer experiments indicated that the observed efficacy of this drug results directly from an enhancement of remyelination rather than immune suppression. Pharmacological studies indicate that benztropine functions by a mechanism that involves direct antagonism of M1 and/or M3 muscarinic receptors. These studies should facilitate the development of effective new therapies for the treatment